Etwas Zeit ist vergangen – Shalltear wurde von Ainz beauftragt, einige Verbrecher zu fangen. Sie findet zwar deren Unterschlupf und richtet dort ein Blutbad an, doch einer entkommt. Sie findet zufällig im mysteriösen Wald eine Gruppe von Söldnern, merkt jedoch recht schnell, dass diese ziemlich stark sind.
Auf dem Friedhof, auf den Momon geht, hält Khajit ein Ritual ab, um die Toten zu beschwören. Nabe stellt sich daraufhin gegen Khajit, Momon kämpft gegen Clementine. Da Clementine nur ein Wesen der Heldenstufe in der Neuen Welt ist, merkt sie schnell, dass sie dem Untergang geweiht ist.
Während Momonga versucht, herauszufinden, wie der Spiegel des Weitblicks genutzt werden kann, findet er ein kleines Dorf, in dem Menschen leben. Dieses Dorf wird von bewaffneten Kriegern überfallen und die Dorfbewohner einer nach dem anderen getötet. Zuerst will Momonga diesen Vorfall ignorieren, doch dann fallen ihm die Worte seiner Freunde ein, und so macht er sich auf, dem Dorf zu helfen.
Ed, Al und Winry treffen auf einen fremden Mann, der behauptet, aus dem Reich Xing zu kommen und die Waidan-Alchemie zu beherrschen. Er bringt die drei allerdings in Schwierigkeiten, bei denen fast ein gesamtes Dorf zerstört wird. Der Mann heißt Ling, der Sohn des Kaisers von Xing, und sucht auch den Stein der Weisen. Er will sich ihnen anschließen, doch die drei wollen ihn nicht mitnehmen.
Greed flieht und hat Al mitgenommen. Überraschend taucht Anführer Bradley auf und liefert sich einen Kampf mit Greed und den anderen. Al versucht Fräulein Martel vor Schaden zu bewahren, doch Bradley erledigt sie trotzdem. Greed hingegen kann fliehen. Ed und Al kommen durch Hinweise zu der Erkenntnis, dass es innerhalb des Militärs eine geheimnisvolle Sache gibt, die es aufzudecken gilt.
Die Brüder versuchen gemeinsam mit Izumi einen Hinweis zu erlangen, wie sie wieder an ihre Körper gelangen könnten. Später trifft Al auf Männer, die behaupten, Chimären zu sein. Angeblich hat das Militär sie transmutiert. Einer von ihnen, Greed, behauptet sogar, ein Homunculus zu sein - ein künstlicher Mensch. Er möchte, dass Ed und Al ihm erklären, wie man eine Seele transmutiert.
Ed und Al kommen beim Haus ihres Senseis Izumi an. Die Brüder stellen fest, dass sie noch ganz die Alte ist und nichts von ihrem Schneid verloren hat, weswegen sie sich an ihre Kindheit und an ihre Mutter erinnern. Außerdem erfahren sie, wie Izumi ihre Meisterin wurde und das erste Probetraining aussah. Danach ändert sich ihre Sicht auf die Welt.
Unter der Altstadt von Central City erstrecken sich die Ruinen einer riesigen Stadt. In einem der Gebäude treffen Hohenheim des Lichts und Dante aufeinander. Die beiden sind seit 400 Jahren karmisch miteinander verstrickt, seit dem Tag, an dem ihnen endlich jenes Experiment glückte.
In Resembool, wo Ed und Al sich verstecken, taucht ein Mensch auf, mit dessen Erscheinen sie nie und nimmer gerechnet hätten. Es ist Hohenheim, der Vater der beiden, der vor über zehn Jahren das Haus verlassen hatte und spurlos verschwunden war.
Ed und Al, der zum Stein der Weisen geworden ist, haben Reole überstürzt verlassen. Weil die Armee und die Homunkuli nun hinter ihnen her sind, fliehen die Elric-Brüder nach Resembool.
Izumi nimmt den Jungen von der Insel mit nach Hause. Der hat an seiner rechten Schulter eine Narbe, die auffallend an die Wunde erinnert, die Ed damals beim Probetraining durch den Fuchsbiss erlitten hatte. Doch auf Eds Nachfrage hin weicht der Junge nur aus...
Ed und Al erinnern sich auf der Yok an ihren damals begangenen großen Fehler und bereuen ihn. Dennoch beschließen sie, weiter auf ihren Weg voranzuschreiten, um alles Verlorene zurückzuholen. Doch plötzlich erscheint am Waldrand die Gestalt eines rätselhaften Jungen, der Alchemie nutzt…
„Manchmal muss man innehalten und über sein Leben nachdenken. Die beiden brauchen das jetzt.“ Izumi bringt Ed und Al noch einmal zur Insel Yok, wo die Brüder einige Jahre zuvor ihr Probetraining absolviert hatten. Auf der Insel gibt es immer noch viele Spuren von damals und die dadurch in ihnen aufsteigende Erinnerungen bringen sie erneut über sich selbst ins Grübeln.
Ed und Al geraten in Rush Valley in die Fänge der Person, die sie am meisten fürchten: Izumi Curtis, ihre Alchemie-Lehrmeisterin. Diese ist äußerst aufgebracht darüber, dass Ed ein Staatsalchemist und somit ein Lakai der Armee geworden ist, und schleppt die beiden Brüder mit nach Dublith. Währenddessen erhält im East-Hauptquartier Oberst Mustang seinen Versetzungsbefehl nach Central City.
Ed gelingt es, weit ins Innere des fünften Forschungsinstituts vorzudringen. Dort wurde früher in großen Stil an biologischer Transmutation geforscht, um die Ergebnisse militärisch nutzen zu können. Im Innern des Labors findet Ed massenhaft unvollständige Stein der Weisen und einen riesigen Transmutationskreis vor.
Im Inneren des fünften Forschungsinstituts kämpft Ed verzweifelt mit Nr. 48, um ihm Informationen über den Stein der Weisen zu entlocken – der Kampf erscheint mal aussichtsreich, dann wieder nicht, und verlangt Ed das Äußerste ab. Währenddessen setzt Nr. 66 im Hof des Gebäudes psychologische Kriegsführung gegen Al ein…
Ed und Al haben als Produktionsstätte des Steins der Weisen das fünfte Forschungsinstitut ermittelt. Das Gebäude, das eigentlich als einsturzgefährdet gilt und leer steht, erweist sich als streng bewacht und gespickt mit Fallen. Dann bekommen es Ed und Al mit geheimnisvollen Gegnern zu tun. Wer verbirgt sich tatsächlich hinter den zum Tode Verurteilten „Nr. 48“ und „Nr. 66“?
Die Elric-Brüder suchen den Stein der Weisen, um alles Verlorene zurückzugewinnen. Doch um ihn herzustellen, müssen unzählige Menschen geopfert werden! Die Konfrontation mit dieser schockierenden Wahrheit haut Ed regelrecht um – aber dann beschließt er doch, der kryptischen Nachricht „Die wahre Wahrheit hinter der Wahrheit“ auf Dr. Marcohs Notizzettel nachzugehen.
Ed und Al machen sich erneut auf den Weg nach Central City, um Einblick in die von Marcoh verstecken Forschungsunterlagen über den Sein der Weisen zu beommen. DAsc das erste Nebengebäude der Zentralbibliothek, wo sich die Dokumente befinden sollen, ist einem Brand zu Opfer gefallen. Aufgrund der Aussage von Augenzeugen gilt Scar, der „Narbenmann“, als mutmaßlicher Täter.
Ed, Al und Armstrong sind in Resembool angekommen, um Eds Auto-mails reparieren zu lassen. Vier Jahre sind vergangen, seit die beiden ihr Haus niedergerannt haben, um auf die Suche nach dem Stein der Weisen zu gehen – nun sind sie zurück. Hart, aber herzlich werden sie von Oma Pinako und Winry empfangen.