Tenma decide abandonar el Santuario y librar la Guerra Santa por su cuenta para no seguir poniendo en peligro la vida de sus amigos. Pero antes de que pueda hacerlo es acusado de desertor y capturado por Manigoldo de Cáncer. Mientras, los dioses gemelos convencen a Pandora de que traicione a Hades y lo aísle por completo para que pueda concentrarse en el Lienzo Perdido.
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Tras bajarse del escenario, Emi se dirige hacia Kōsei, pero se queda sin palabras y no es capaz de decirle nada. Llega el momento de la actuación de Kōsei, quien tendrá que enfrentarse a los fantasmas de su pasado.
Durante los dos últimos años, Takeshi ha estado practicando mucho aspirando a llegar a la cima. Emi perdió la motivación tras la marcha de Kōsei, pero la recupera al verlo en la competición. Ambos realizan una magnífica actuación.
Tokyo, 2036. La medicina ha conquistado la muerte, pero el mundo lejos de ser idílico se debate entre la restauración de la civilización o su destrucción. Gracias a la revolución médica de las nano-máquinas y la red S.H.E.L.L. que las controla, los seres humanos ya no sufren enfermedades y poseen una vida útil de 120 años. Sin embargo, el sistema se tambalea a causa de las desigualdades económicas, la polución y el fenómeno “Human Lost”, que produce seres deformes conocidos como “Lost” cuando las personas son desconectadas de la red S.H.E.L.L. Yozo Oba, un joven que vive una vida decadente en la Ruta 16, se une al motorista Masao Horiki en una incursión en la Ruta 7, donde habitan las clases privilegiadas. Allí, Yoshiko Hiiragi, una chica con misteriosas habilidades que pertenece a la agencia anti-Lost H.I.L.A.M., le salva la vida y él mismo descubre que posee poderes extraordinarios…
Tenma, Yato y Yuzuriha se adentran cada vez más en el reino de los muertos en busca de los frutos del Árbol de la Sabiduría. Pero antes de que puedan llegar hasta ellos, se cruza en su camino Alone, quien les revela sus planes de invadir el Santuario. Además, Tenma debe hacer frente a un enemigo inesperado, Asmita de Virgo, que decide ponerle a prueba desde la distancia.
Tenma decide abandonar el Santuario y librar la Guerra Santa por su cuenta para no seguir poniendo en peligro la vida de sus amigos. Pero antes de que pueda hacerlo es acusado de desertor y capturado por Manigoldo de Cáncer. Mientras, los dioses gemelos convencen a Pandora de que traicione a Hades y lo aísle por completo para que pueda concentrarse en el Lienzo Perdido.
Preocupada por el comportamiento excesivamente humano de Hades, Pandora envía asesinos al Santuario para acabar con Tenma de una vez por todas. Allí, los Espectros encuentran la oposición de Aldebaran, quien, a pesar de no estar restablecido de las heridas que recibió en su combate contra Kagaho, está dispuesto a luchar hasta el final para proteger al joven Caballero de Pegaso.
El oportuno regreso de entre los muertos de Tenma y la estrategia defensiva del Patriarca ponen a los Caballeros de Atenea en situación de sellar el alma de Hades y acabar con la Guerra Santa para siempre. Tras ser rescatado por Pandora, el Rey de las Tinieblas revela su plan de pintar un lienzo que cubrirá progresivamente el cielo hasta acabar con toda la vida sobre la faz de la Tierra.
La batalla entre Aldebaran de Tauro y Kagaho del Bennu alcanza su clímax obligando al poderoso Caballero de Oro a desencadenar su ataque definitivo. Esa misma noche, Hades en persona irrumpe por sorpresa en el Santuario y se encuentra cara a cara con Atenea. Lo único que se interpone entre ambos es la flecha dorada de Sísifo, el valeroso Caballero de Oro de Sagitario.
Kagaho del Bennu llega al Santuario dispuesto a vengarse de Dohko de Libra por haber herido a Alone en su anterior encuentro en Italia. Pero frente a él encuentra a un inamovible Aldebaran de Tauro y no tarda en estallar una feroz batalla entre ellos. En ella se miden el ataque más rápido de entre todos los Caballeros de Oro contra el ataque más rápido de entre todos los Espectros.
Tras regresar al mundo de los vivos llevando consigo 108 frutos del Árbol de la Sabiduría, Tenma y sus amigos descubren que el propósito de los frutos es crear un rosario que impida la resurrección de los Espectros. Tenma, Yato y Yuzuriha deben entablar combate contra el grupo de Espectros que ataca Jamir para proporcionar a Asmita el tiempo necesario para completar el rosario.
Tras haber sucumbido finalmente frente al poder de Minos del Grifo, uno de los todopoderosos Jueces del Infierno, Albafica de Piscis regresa dispuesto a realizar el sacrificio definitivo para proteger el pueblo cercano al Santuario. Por desgracia, Alone tiene reservada una terrible sorpresa que bien podría hacer inútiles todos los esfuerzos y sacrificios de los defensores de Atenea.
Minos, uno de los Espectros más poderosos del ejército de Hades, lidera el asalto contra el Santuario sin que ninguno de los Caballeros que lo defienden pueda oponer ninguna resistencia contra él. Pero su imparable avance se ve obstaculizado por un campo de rosas rojas. En él se encuentra Albafica, Caballero de Oro de Piscis, de quien se dice que por sus venas corre veneno.
Nanachi recuerda cómo conoció a Mitty. En el pasado, Nanachi llevaba una vida miserable en un distrito llamado Sereny en el lejano norte y deseaba descender hasta el fondo del Abismo. Entonces, un buen día, el Silbato Blanco Bondrewd llegó a Sereny y pidió a los niños que le ayudaran a descubrir los secretos del Abismo. Nanachi se ofreció voluntaria y partió rumbo a la quinta capa junto con muchos otros niños.
En Orth, Kiyui sufre una fiebre muy alta poco antes de su cumpleaños. Mientras los rumores acerca de la enfermedad del cumpleaños se extienden, Jiruo pide ayuda a Mio, la boticaria de la caravana de embarcaciones. Mientras tanto, en la cuarta capa, Reg descubre que Mitty fue una vez una chica normal y trata de averiguar más acerca de su pasado, pero Nanachi evita sus preguntas.
Nanachi ofrece su ayuda para tratar de salvar a Riko, que ha resultado gravemente herida por el veneno del orbe perforador y la Maldición del Abismo. Nanachi cuenta que se transformó a causa de la exigencia física del ascenso desde la sexta capa. Nanachi es la prueba viviente de que es posible regresar desde la sexta capa conservando parte de humanidad. Reg comienza a confiar poco a poco en Nanachi y decide seguir sus instrucciones para tratar a Riko.
Riko y Reg llegan hasta la cuarta capa y buscan un lugar en el que acampar. Reg se encuentra alerta a causa de una presencia extraña cuando de repente aparece un orbe perforador. Ambos tratan de huir de él, pero el orbe perforador atraviesa la mano de Riko con una espina envenenada.
Después de despedirse de Ozen, Marulk y los otros, Riko y Reg finalmente alcanzan la tercera capa, la Gran Falla. Con la ayuda de los brazos extensibles de Reg descienden más de 4.000 metros en una pared vertical de roca. Sin embargo, peligrosas criaturas se interponen en su camino. Reg consigue derrotar a un madokajack con su Incinerador. Pero poco después la sierpe carmesí de la primera capa aparece de nuevo.
La Silbato Blanco Ozen ordena a Riko y a Reg que realicen un entrenamiento de supervivencia. Ambos tienen que sobrevivir en un ambiente hostil durante 10 días con un equipamiento escaso para demostrar su habilidad como exploradores de cuevas. Mientras buscan agua potable, un hipo les ataca inesperadamente. Al principio la situación parece desesperada, pero entonces Riko y Reg idean un plan y usan las heces de una hembra para confundir al hipo.
Tras la partida de Riko y Reg, Hablog regresa a Orth. Allí les cuenta a Nat y a Shiggy sus experiencias con la Silbato Blanco Ozen. Al mismo tiempo, Ozen revela la verdad acerca del Recipiente Repelente de Maldición. Les explica que en realidad no mantiene a salvo la maldición, sino que hace que las criaturas fallecidas vuelvan a moverse. Poco después, Reg no puede seguir soportando el desprecio con el que Ozen trata a Riko y decide intervenir.
Cuando Riko y Reg finalmente llegan al Campamento del Buscador en la segunda capa son recibidos por la Silbato Blanco Ozen. Riko da las gracias a Ozen por haberla llevado hasta la superficie en el Recipiente Repelente de Maldición, pero Ozen le responde con un comentario
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