Don Matteos Pilgerfahrt vor Weihnachten wird durch einen Unfall überschattet. Einer der drei Reisebusse kommt von der Fahrbahn ab und prallt gegen eine Mauer. Laut Untersuchungsbericht der Polizei hatte der Fahrer Vincenzo Mancini Alkohol im Blut. Doch der trockene Alkoholiker Mancini beteuert seine Unschuld und bittet Don Matteo um Hilfe.
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Der Urlaub von Maresciallo Cecchini beginnt mit einem Schock, als er den kleinen Francesco mit seinem Auto anfährt. Der Junge kommt sofort ins Krankenhaus. Dort wird er von der Ärztin Dr. Colangeli nicht sofort behandelt, da sie ein anderes Unfallopfer zuerst behandeln muss. Francescos Vater ist außer sich. Am nächsten Morgen wird die Ärztin schwer verletzt aufgefunden. Es wird ermittelt. Cecchini versucht unterdessen als Clown im Krankenhaus, den mittlerweile wieder ansprechbaren Francesco aufzuheitern.
Don Matteo radelt durch Gubbio, als er zwei Schüsse hört. Er macht sich sofort auf den Weg zum Ort des Geschehens. In einem Juweliergeschäft trifft er den Juwelier Renato Perla und dessen Frau Margerita an. Und auf dem Boden liegt ein Mann, der von Renato im Kampf getötet wurde. Alles sieht nach Notwehr aus, doch Don Matteo schaut sich den Fall genauer an …
Natalinas Oldtimer wird gestohlen und Francesco Verra wird vermisst. Für beide Vorfälle wird der Mechaniker Marco Vernazza verantwortlich gemacht, da dieser eine einschlägige Vergangenheit als Autodieb hat und er zudem der Letzte war, der mit Francesco unterwegs war. Marco beteuert seine Unschuld und sagt der Polizei, wo er Francesco zuletzt gesehen hat. Die Polizei startet eine Suchaktion und findet in einem See einen versunkenen Oldtimer, in dem ein Skelett auf dem Beifahrersitz sitzt.
Professor Quistelli hat eine ausgefallene Leidenschaft. Er schreibt Don Matteo bei dessen Besuchen immer ein Rätsel auf einen Zettel, und der Pfarrer hat dann bis zum nächsten Besuch Zeit, es zu lösen. Als Don Matteo den Professor aber an diesem Morgen aufsucht, findet er ihn ermordet in seinem Rollstuhl vor. Vor ihm liegt ein Block mit einem letzten Rätsel. Don Matteo versucht, sowohl das Rätsel als auch den Mordfall zu lösen.
Bei einer Kunstausstellung auf dem Anwesen von Tancredi Di Ripabianca kommt es zum Eklat, als die Bürgermeisterin das wertvollste Gemälde enthüllt. Dieses besteht nämlich nur noch aus einem leeren Rahmen, denn das Gemälde selbst wurde in der Nacht zuvor gestohlen. Der erste Verdacht fällt auf Tancredi selbst, da einer seiner Manschettenknöpfe am Tatort gefunden wird. Die Polizei bekommt bei ihren Ermittlungen Unterstützung von Capitano Enrico Fassi, was zu einem Konkurrenzkampf zwischen Anceschi und Fassi führt.
Die Premiere eines klassischen Musikkonzerts gerät für den Star Pietro Cordari zum Fiasko, als er nach dem Konzert in seiner Garderobe neben der brutal niedergeschlagenen Erica Rossi aufgefunden wird. Da alle Indizien gegen ihn sprechen, nimmt die Polizei ihn sofort fest. Wenig später findet Don Matteo in seiner Kirche einen Zettel mit den Worten „Pietro ist unschuldig“. Der Pfarrer beginnt zu ermitteln. Unterdessen wurde Maresciallo Cecchini von seiner Tochter Assuntina heimlich für ein Musikquiz angemeldet. Mit Hilfe des Klassikkenners Capitano Ancheschi bereitet er sich darauf vor.
Eine Hellseherin sorgt für Aufregung in Gubbio. Zuerst verspricht sie Natalina und Laura eine glückliche Zukunft in Sachen Liebe, dann wird eine Notiz von ihr bei den Sachen eines Mannes gefunden, der spurlos verschwunden ist. Als Don Matteo die Hellseherin kurze Zeit später aufsuchen möchte, findet er sie ermordet vor. Klar, dass er sich in den Fall einmischt.
Die Polizei findet die Leiche von Antonini Rinaldi. Der Tatort sieht ganz nach einem Verbrechen einer bekannten Diebin aus, die als Visitenkarte immer ein mit Lippenstift geschriebenes Kreuz auf einem Spiegel hinterlässt. Da aber bisher keines ihrer Opfer ermordet wurde, fällt der Verdacht zunächst auf Rinaldis Ex-Frau Giovanna, die sich hilfesuchend an Don Matteo wendet. Cecchini und Anceschi gehen derweil einem Hinweis nach, der sie in die Heiratsvermittlung „Cuori Solitari“ führt, bei der auch das Opfer Kunde war.
Das Kinderbetreuungszentrum „Casa Domani“ ist in seiner Existenz bedroht. Es fehlt das Geld, um einen Kredit zurückzuzahlen. Der Bauunternehmer Zanca, an den das Grundstück fallen würde, ist zu keinerlei Kompromissen bereit, denn er hat schon Pläne für eine neue Nutzung. Als der Unternehmer ermordet aufgefunden wird, geraten die Betreiber des Kinderbetreuungszentrums natürlich sofort ins Visier der Ermittler, doch dann gibt es eine weitere Leiche und der Fall wird immer seltsamer.
Der gerade erst von einer schweren Krebserkrankung genesene Roberto Gigli wird ermordet auf seinem Weingut aufgefunden. Ins Visier der Ermittlungen gerät Graziano Bruno, ein Jugendfreund Giglis. Am Tag vor der Ermordung kam es zwischen den Beiden zu einem großen Streit, von dem auch Don Matteo Zeuge wurde. Sehr zum Leidwesen Capitano Anceschis gibt es aber auch noch Hinweise auf andere Verdächtige. So findet er am Tatort eine Haarklammer, von der er vermutet, dass sie der Bürgermeisterin gehört. Anceschi steckt nun in einem Dilemma. Soll er die von ihm so verehrte Bürgermeisterin schützen, oder soll er sie verhören?
Bei einem großen Backwettbewerb soll der beste Konditor gekürt werden. Don Matteo, Capitano Anceschi und die Bürgermeisterin haben die Ehre, mit in der Jury zu sitzen. Vorsitzender der Jury ist Anselmo Bonnano, der auch Hauptsponsor des Wettbewerbs ist. Aus dem erhofften Vergnügen wird allerdings nichts, da Anselmo schon nach Probieren der ersten Torte vergiftet zusammenbricht. Nun gilt es zunächst zu klären, wer das eigentliche Ziel des Anschlags gewesen ist.
Bei einem nächtlichen Handgemenge löst sich ein Schuss, der den Juwelier Marabini verwundet. Seine Frau sagt aus, es wäre ein gescheiterter Überfall gewesen. Kurze Zeit später tauchen Sergio und Lucia Arnaldi bei Don Matteo auf. Sie bitten ihn um Hilfe, da ihr Sohn weggelaufen ist. Während Don Matteos Suchaktion erfolglos ist, findet Camilla einen sich versteckenden Jungen. Es stellt sich allerdings heraus, dass der Junge nicht der verschwundene Sohn der Arnaldis ist. Don Matteo steht vor einem Rätsel.
Die berühmte Opernsängerin Giulia Baldeschi ist zu Gast in Gubbio und Don Matteo gibt für sie einen kleinen Empfang. Als sie sich am Abend allein auf den Rückweg nach Rom macht, kommt sie von der Fahrbahn ab und verunglückt. Es stellt sich heraus, dass jemand Giulia Beruhigungstropfen verabreicht hat. Der Unfall wurde also mutwillig herbeigeführt. Die Polizei hat schnell einen Verdacht und Don Matteo nimmt eigene Ermittlungen auf.
Die Gräfin Ottavia Baggini Dè Calboli wird erschossen aufgefunden. Der erste Verdacht fällt auf Glauco Spezzani, den ehemaligen Gärtner der Bagginis, der die Leiche auch gefunden hat. Er wirkt aber mehr traurig als hasserfüllt, weswegen Don Matteo nicht an seine Schuld glaubt. Bei der Testamentseröffnung der Gräfin gibt es dann eine Überraschung …
Natalina kommt von einer einwöchigen Reise aus Pompeji zurück. Don Matteo holt sie vom Bahnhof ab. Zuvor aber vertauscht Natalina noch versehentlich ihre Reisetasche mit der einer jungen Frau namens Sabrina Giacci. Am nächsten Tag wird Sabrina ermordet aufgefunden. Als in der Kirchenwohnung eingebrochen wird und jemand Natalinas Sachen durchwühlt hinterlässt, deutet alles darauf hin, dass der Mord mit dem vertauschten Koffer in Zusammenhang steht.
In der Kirche Don Matteos wird ein Obdachloser vergiftet aufgefunden. Doch der Obdachlose war nur ein Zufallsopfer, denn das Gift war in dem Kelch, der normalerweise für das Abendmahl verwendet wird. Der Giftanschlag galt Don Matteo! Ein paar Fingerabdrücke in der Kirche führen Cecchini und Anceschi zum ehemaligen Häftling Cristoforo Camerota, der Dank Don Matteo fünf Jahre im Gefängnis saß, doch dieser bestreitet den Giftanschlag. Und dann wird auch noch auf Don Matteo geschossen …
Cecchinis Tochter Patrizia hat sich die Augen verätzt und benötigt nun eine dringende Operation. Der Augenarzt Morandi macht Cecchini klar, dass diese Operation sehr teuer sei und empfiehlt ihm direkt ein Kreditinstitut, bei dem er das Geld zu günstigen Konditionen bekommen könnte. Cecchini besorgt sich den Kredit und entdeckt erst nach seiner Unterschrift die sehr klein gedruckte Klausel 23 im Vertrag, die besagt, dass er mit dem Kredit auch eine Lebensversicherung mit einem Jahresbeitrag von 50.000 Euro abgeschlossen hat – ein abgekartetes Spiel zwischen Kreditinstitut und Arzt. In seiner Not wendet er sich an Don Matteo.
Im Krankenhaus von Gubbio stürzt der Arzt Gregorio Corrini mehrere Stockwerke in die Tiefe. Don Matteo, der gerade die kranke Natalina besucht, ist sofort zur Stelle. Sterbend flüstert Corrini Don Matteo ein paar rätselhafte letzte Worte ins Ohr. Da der Täter im Krankenhaus vermutet wird, wird Cecchini als Pfleger eingeschleust. Gemeinsam mit Don Matteo kommt er dem Geheimnis langsam auf die Spur.
Der bekannte Tango-Tänzer Loris Guazza bricht bei einer Probe zusammen. In seiner Umkleide wird Gift gefunden. Der Apotheker Ettore De Magistris wird verhaftet, da dieser Loris wegen dessen Verhältnis zu seiner Tochter hasste. Don Matteo wundert sich über das passive Verhalten Ettores und stolpert bei seinen Ermittlungen über weitere Merkwürdigkeiten. Warum wird zum Beispiel Loris' Leiche nicht freigegeben?
In Gubbio wird ein Supermarkt überfallen. Capitano Anceschi ist als Kunde vor Ort und wird angeschossen. Eine Blutspende von Elena Lorenzi rettet ihm das Leben. Während er sich im Pfarrhaus erholt, möchte er sich bei seiner Lebensretterin bedanken, findet diese aber tot in der Wohnung vor. Cecchini soll den Tod untersuchen, hat dafür aber keine Zeit, weil er mit dem Supermarktüberfall voll ausgelastet ist. So ist es dieses Mal Anceschi selbst, der Don Matteo um Hilfe bittet.
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