Einen Tag bevor die Trüffelsaison beginnt, werden sämtliche Spürhunde in der Region vergiftet. Der Verdacht fällt auf Salvatore Folena, da dessen Hund der einzige noch lebende Trüffelhund ist. Er vertraut Don Matteo an, dass er in der fraglichen Nacht mit seinem Hund schon im Wald gewesen ist und verbotenerweise nach Trüffel gesucht hat. Don Matteo geht dem Geheimnis auf dem Grund.
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Der Bauer Augusto ist erbost, denn obwohl seine Tiere krank werden, weil das schmutzige Abwasser von Carlo de Francescos Fabrik sein Land und das Wasser vergiftet, wird Carlo beim Prozess freigesprochen. Wenig später wird De Francesco mit kompromittierenden Bildern erpresst und zeigt das an. Augusto ist der Hauptverdächtige, doch Don Matteo glaubt nicht an dessen Schuld.
Als Don Matteo zu einem Gespräch zum Anwalt Cardarelli fährt findet er die Tür offen vor und hört einen Schuss. Er betritt die Kanzlei und eilt dem getroffenen Anwalt zur Hilfe. Der Mörder ist jedoch noch am Tatort, schlägt Don Matteo hinterrücks nieder und drückt ihm die Tatwaffe in die Hand. Kurz darauf wird Don Matteo mit der Mordwaffe neben der Leiche entdeckt...
Die junge Mutter Christina Piersanti wird im Koma liegend in ihrer Wohnung gefunden. Von ihrem Baby fehlt jede Spur. Die Polizei nimmt Francesco Rinaldi, Christinas Freund, fest. Er hatte am Abend zuvor einen lautstarken Streit mit ihr. Don Matteo, der am Morgen noch mit Francesco gesprochen hatte, glaubt allerdings nicht an seine Schuld und versucht ihm zu helfen.
Annalisa Cotroneo beichtet Don Matteo, dass sie eine Affäre hat. Sie möchte die Beziehung zu ihrem Liebhaber aber beenden und ihre Ehe retten und bittet Don Matteo um Hilfe. Am nächsten Tag wird Annalisa mit einer Rose in der Hand tot aufgefunden. Klar, dass Don Matteo sich einmischt.
Einen Tag bevor die Trüffelsaison beginnt, werden sämtliche Spürhunde in der Region vergiftet. Der Verdacht fällt auf Salvatore Folena, da dessen Hund der einzige noch lebende Trüffelhund ist. Er vertraut Don Matteo an, dass er in der fraglichen Nacht mit seinem Hund schon im Wald gewesen ist und verbotenerweise nach Trüffel gesucht hat. Don Matteo geht dem Geheimnis auf dem Grund.
Don Matteo vertritt den erkrankten Pfarrer der Gefängniskapelle. Er ist kaum dort, da findet man auch schon den Gefangenen Gaetano Serravalle tot in seiner Zelle, offensichtlich ermordet. Unter Verdacht gerät Francesco Pascetti. Don Matteo kommen die Umstände des Mordes verdächtig vor und ermittelt auf eigene Faust.
Don Matteo und Natalina sind nach einer Taufe zur Feier in ein Flüchtlingslager eingeladen. Dort lernen sie die junge Albanerin Anna kennen, die in Schwierigkeiten zu stecken scheint. Anna beichtet Don Matteo, dass sie von einem Bekannten aus Albanien erpresst und auf den Straßenstrich geschickt wird. Für Don Matteo ist klar, dass er Anna unterstützen muss.
Die Gitarristin Gloria Porrini bricht ihr Konzert in Gubbio ab, als sie feststellt, dass mit ihrer Gitarre etwas nicht stimmt. Beim anschließenden Empfang kommt es zum offenen Streit zwischen ihr und dem Gitarrenbauer Rodrigo Ginolfi. Als Ginolfi am nächsten Tag tot in seiner Werkstatt aufgefunden wird, fällt der erste Verdacht natürlich auf Gloria. Bei den Ermittlungen bekommt Capitano Tommasi überraschend Unterstützung von seiner alten Freundin Chiara Brini. Cecchini ist der Meinung, dass Chiara genau die richtige Frau für den Capitano wäre und sorgt mit allerlei romantischen Arrangements für eine Menge Verwirrung.
Bei einer Weinversteigerung im Gasthof „Il Sole“ wird Cassio Volterra tot im Weinkeller gefunden. Die Polizei stellt schnell fest, dass es sich um Mord handelt und nimmt den Gasthofbesitzer Ambrogio fest, der ein Verhältnis zwischen Cassio und seiner Frau Laura vermutete. Unterdessen bricht sich Capitano Tommasi beim Renovieren seiner Wohnung das Bein. Cecchini, der sich für den Unfall verantwortlich fühlt, quartiert ihn daraufhin bei seiner Familie ein.
Capitano Tommasis Freundin Amanda möchte eine Pause in der Beziehung und stürzt den Capitano damit in eine kleine Krise. Für kurze Ablenkung sorgt der Fund der Leiche der Modeschöpferin Loredana Roseo. Doch auch hier sprechen alle Indizien zunächst für eine Beziehungstat. Während die gesamte Familie Cecchini versucht den Capitano aufzumuntern, greift Don Matteo in die Ermittlungen im Mordfall Roseo ein.
Natalinas nach Australien ausgewanderter Bruder Raniero kommt unerwartet nach Gubbio. Während sich Natalina um den Besuch kümmert, müssen Capitano Tommasi und Maresciallo Cecchini den Fall einer schwerverletzten jungen Frau aufklären, die ein Unbekannter vor der Notaufnahme des Krankenhauses abgelegt hat. Dabei schaut ihnen eine Journalistin über die Schulter, die einen Artikel über die Polizeiarbeit von Gubbio schreibt. Dank der Videoüberwachung des Krankenhauses finden sie heraus, dass das Opfer von Natalinas Bruder Raniero zum Krankenhaus gefahren wurde.
Der Astronomie-Professor Enrico Albani hält einen Vortrag in Gubbio. Während Pippo und Natalina fortan an Außerirdische glauben, wird der Professor am nächsten Morgen ermordet aufgefunden. Die Polizei nimmt Riccardo Fabris fest, der am Abend zuvor einen heftigen Streit mit dem Opfer hatte. Patrizia Cecchini wendet sich unterdessen zur Vorbereitung ihres Examens hilfesuchend an Capitano Tommasi. Maresciallo Cecchini vermutet, die beiden wären sich nähergekommen und mischt sich ein.
Die Prostituierte Eve wird ermordet aufgefunden. In der Nähe des Tatortes wird Zula Rutani festgenommen. Sie ist eine Freundin der Toten und praktiziert den Voodoo-Kult. Zula weigert sich, mit der Polizei zu sprechen, also versucht Don Matteo, Zulas Vertrauen zu gewinnen. Währenddessen passieren dem Capitano mehrere kleinere Unfälle, sodass Maresciallo Cecchini glaubt, der Capitano wäre verflucht worden.
Während einer spiritistischen Sitzung bricht die Gräfin Lucretia Peretti tot zusammen. Sie wurde vergiftet. Der erste Verdacht fällt auf das Medium Sonia Carpati. Ihr wird vorgeworfen, es auf das Erbe der Gräfin abgesehen zu haben. Dies geht laut Testament aber an die langjährige Angestellte Gianna. Doch ist das Geld überhaupt das Motiv? Capitano Tommasi muss unterdessen zuerst seine Mutter und dann auch noch Amanda bei sich aufnehmen. Dabei können sich die beiden Frauen gar nicht leiden.
In Gubbio wird ein Zentrum für alternative Medizin eröffnet. Auf der Eröffnungsveranstaltung wird Doktor Moniari vor der versammelten Öffentlichkeit für den Tod eines Mädchens verantwortlich gemacht. Der Ankläger ist Ignacio, der Vater der Verstorbenen. Als kurze Zeit später der beschuldigte Arzt ermordet aufgefunden wird, wird Ignacio verhaftet. Währenddessen wird Natalina von der New Age Philosophie erfasst. Pippo hilft Natalina das Pfarrhaus nach der neuen Philosophie umzugestalten.
Die berühmte Designerin Olga Baku hat zu einer Modenschau nach Gubbio eingeladen. Während der Show wird eine Assistentin von Olga hinter der Bühne von einem Scheinwerfer erschlagen. Schnell stellt sich heraus, dass es sich um keinen Unfall handelt. Das Model Alissa wird verdächtigt. Capitano Tommasi freut sich unterdessen über die Ankunft seiner Freundin Amanda, die auch zur Modenschau anreist. Das Klima zwischen den Beiden könnte allerdings besser sein.
Giuseppe und Esther Antocci befinden sich in einer Ehekrise und streiten oft miteinander. Als Esther bewusstlos aufgefunden wird, nachdem sie zuvor noch mit panischer Stimme bei der Polizei angerufen hat, fällt der erste Verdacht natürlich sofort auf Giuseppe. Doch es gibt auch Hinweise auf einen anderen Täter. Und welche Rolle spielt Esthers verschwundener Hund? Ist er der Schlüssel zum wahren Täter?
Gubbio ist im Radrennfieber, denn der „Giro dell' Umbria“ steht vor der Tür. Doch dann stirbt Corrado Leoni, der Trainer einiger Teilnehmer, bei einem Autounfall mit Fahrerflucht. Schnell wird klar, dass der Unfall kein Unfall war. Während nach dem Täter gefahndet wird, besteht Generale Tommasi darauf, dass die Polizei von Gubbio bei einem Radrennen gegen die Polizei von Perugia antritt. Capitano Tommasi setzt sich also aufs Fahrrad und trainiert. Sein Trainer heißt Don Matteo.
Der ehemalige Sträfling Renato Galli arbeitet auf Empfehlung von Don Matteo im örtlichen Supermarkt als Sänger. Eines Tages wird Renato ermordet im Supermarkt aufgefunden und es kommt ans Licht, dass Renato nicht nur im Supermarkt gearbeitet, sondern auch dort gewohnt hat. Maresciallo Cecchini muss außerdem noch eine mysteriöse Verehrerin ausfindig machen, die regelmäßig Liebesbriefe und Gebäck auf das Polizeirevier schicken lässt.
Der Türsteher Antonio wird vor der Discothek von einem Motorradfahrer überfahren. Antonios Freundin, die Tänzerin Stella, wird Zeugin des Unfalls, kann den Täter aber nicht erkennen. Don Matteo nimmt sich der verzweifelten Stella an, und versucht Licht ins Dunkel zu bringen. Hilfe bekommt er von Livia, einer zweiten Tänzerin in der Discothek. Unterdessen möchte Natalina an einem Schönheitswettbewerb teilnehmen und treibt mit ihren Tanzübungen zu lauter Musik das gesamte Haus in den Wahnsinn.
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