An ihrem ersten Tag aus dem Mutterschaftsurlaub hat Alex alle Hände voll zu tun und stößt mit einem neuen Chirurgen zusammen, als eine Mutter nach einem Autounfall hereingebracht wird. Gleichzeitig behandelt sie einen verurteilten Mord. An anderer Stelle muss sich der neue Vater Charlie um ein Baby kümmern, während Zach und Maggie in die Isolation gezwungen werden.
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Um einem Herzpatienten das Leben zu retten, muss Alex über ihren Schatten springen und Charlies Ex-Frau Dr. Dawn Bell um Hilfe bitten. Joel braucht derweil Unterstützung bei einem Patienten mit einer äußerst seltenen Knochenkrankheit.
Direkt am ersten Arbeitstag nach seinem Koma werden Dr. Charlie Harris und Dr. Alex Reid Zeugen einer Schießerei. Sofort alarmieren sie den Notarzt und kümmern sich um die Erstversorgung der getroffenen Opfer, die in die Notaufnahme des Hope Zion eingeliefert werden. Dr. Joel Goran, der gerade frisch zum Chef der Chirurgie befördert wurde, entdeckt bei einer jungen Frau eine Schusswunde.
Dr. Charlie Harris und Dr. Alex Reid sind überglücklich: Endlich sind sie wieder vereint. Charlie genießt sein wiedergewonnenes Leben in vollen Zügen und setzt alles daran, möglichst bald wieder einen normalen Alltag zu führen.
Dr. Shahir Hamza und Dr. Alex Reid wagen einen weiteren Versuch, Dr. Charlie Harris aus dem Koma zu holen. Während der Operation erlebt Charlie seine traumatischen Erlebnisse nach dem Tod seiner Eltern. Doch Alex' sehnlichster Wunsch scheint in Erfüllung zu gehen.
Der Leiter der Neurochirurgie des Hope Zion-Krankenhauses, Dr. Shahir Hamza, wendet eine neue Methode an, um Dr. Charlie Harris aus dem Koma zu holen. Durch die sogenannte transkranielle Magnetsimulation soll sich Charlies Geister-Ich an Verdrängtes erinnern. So wird er mit seinem schlimmsten Trauma konfrontiert.
Dr. Joel Goran leidet sehr darunter, eine junge TV-Therapeutin nicht retten zu können. Er bittet Dr. Dana Kinney um eine Auszeit, um das Erlebte zu verarbeiten. Zu Joels Erstaunen schlägt ihm seine Vorgesetzte eine gemeinsame Auszeit vom Klinikstress vor und nimmt ihn mit zu einem Vortrag. Die Reise verläuft turbulent.
Obwohl das Beatmungsgerät abgeschaltet wird, stirbt Dr. Charlie Harris nicht. Dr. Dawn Bell setzt sich daraufhin nicht länger für die Einstellung der lebenserhaltenden Maßnahmen ein. Charlie trifft derweil in der Geisterwelt einen alten Medizinerfreund, der es sich zur Aufgabe gemacht hat, dem komatösen Chirurgen den Übergang vom Leben in den Tod zu erleichtern.
Äußerst angespannt blicken Dr. Alex Reid und Dr. Dawn Bell der gerichtlichen Entscheidung entgegen, ob Dr. Charlie Harris weiterhin künstlich am Leben erhalten werden soll. Während der zermürbenden Wartezeit müssen sie sich zusammenraufen, da beide an einer Herztransplantation mitwirken.
Alex, Charlie und Luke geraten in einen Autounfall und bringen alle in Gefahr. Die Ärzte von Hope Zion kämpfen darum, ihr Leben zu retten. Wenn sie Charlies Leben nicht retten können, gehen seine Organe an viele der weiteren Unfallopfer und retten mehrere Leben.Die Hope Zion-Familie unterstützt und bekräftigt Alex, während sie um Charlie trauert.
Alex und Charlie sind wieder auf dem richtigen Weg und planen ihre Hochzeit, als eine Katastrophe in einer Kapelle eintritt und Alex und Charlie ihre Hochzeit auf Eis legen müssen, um das Leben einer Braut zu retten. Zach versucht außergewöhnliche Mittel, um einen Patienten mit Lebererkrankungen zu retten, der für eine Transplantation nicht in Frage kommt.
Alex, Dawn und Dana setzen sich bei Hope Zion für eine revolutionäre Krebsoperation ein und sind überrascht, als Dr. Bishop zurückkehrt, um die Operation zu leiten. Cassie möchte unbedingt beeindrucken, wird jedoch abgelenkt, als eine ehemalige Patientin - und ihr heimlicher Bewunderer - zurückkehren. Währenddessen endet die mögliche Adoption von Shahir und Jonathan in einer Katastrophe.
Während Charlie aufgrund seines unberechenbaren Verhaltens vom Krankenhausvorstand überprüft wird, setzt Alex die Nachsorge für den Selbsthilfeguru Layla, der Reinigungsrituale an Alex durchführt fort. Shahir führt eine In-utero-Spina-Bifida-Operation an einem Baby durch, das zur Adoption ansteht.
Charlie kämpft mehr denn je mit seiner Beziehung zur Geisterwelt, nachdem ihn ein Geist am Unfallort abgelenkt hat, was zum Tod eines Kindes führte. Alex muss einen ganzheitlichen „Guru“ von einer Hernienoperation überzeugen. Dana bittet zwei junge Filmemacher, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ein Adoptionsvideo für Shahir zu machen.
Alex kämpft darum, eine medizinische Ursache für das plötzliche und dramatische Auftreten von Verhaltens- und Wutproblemen bei Teenagern zu finden. Shahir und Dev behandeln einen Patienten, der von der Polizei geschlagen wurde. Dawn denkt über den Tellerrand hinaus, um einem gutherzigen und philanthropischen Patienten zu helfen, der eine Herztransplantation benötigt
Ihre letzte Patientin vor ihrer Abreis ist die schwangere Frau eines Arztes. Als die Nachricht von einer Position als OB-Mitarbeiter bei Hope Zion auftaucht, überlegt Maggie, ob es die richtige Entscheidung ist, aus Liebe nach London zu ziehen. Charlie behandelt einen Zauberer, der sich während einer Illusion die Beine gebrochen hat.
Charlie wird von einem schelmischen Geist heimgesucht, der nicht platzen kann, während er versucht, das Leben eines jungen Mannes zu retten, der mit seinen Brüdern, die nicht überlebt haben, einen schweren Autounfall hatte. Sydney behandelt eine ältere schwangere Frau, deren „Wunderbaby“ in Ordnung ist, ihr Gehirn jedoch nicht.
Die Gemüter flackern auf, als Billy Scott, der Schul-Rivale von Dev, in Hope Zion ankommt. Während Alex gegen die Regeln verstößt und ihren Job in Gefahr bringt, um Manny zu retten. Charlie und Maggie behandeln einen Re-Enactor des Krieges von 1812, dessen Komplikationen mit dem historischen Charakter, den er spielt übereinstimmen.
Es ist ein nicht ganz so glücklicher Geburtstag für Alex, die immer noch unter der Trennung von Charlie leidet. Um die Sache noch schlimmer zu machen, verspricht sie einem jungen Mädchen, dessen eigener Geburtstag von der Sichelzellenkrise ihres Vaters entgleist. Charlie behandelt einen paranormalen Skeptiker, nur um herauszufinden, dass dieser übernatürliche Neinsager einen eigenen Spuk hat.
Alex und Maggie entdecken, dass einer der Überlebenden eines Autounfalls, den sie behandeln, Brustkrebs hat und für ihre Krebsstudie zu gebrauchen ist. In der Zwischenzeit hat Dana die Entschlossenheit, sich erneut zu testen, als Dawn sie zur Behandlung eines verstümmelten Motorradfahrers drängt und Charlie operiert wird, bevor sein Arm vollständig geheilt ist.
Alex greift die blutigen Folgen des Cliffhangers der letzten Saison auf und kämpft gegen das Schicksal, um das Leben einer jungen Frau zu retten, die im Kreuzfeuer gefangen ist. Nachdem Charlie eine Kugel in den Arm gefangen hat, wird der Arzt zum Patienten. Die Geduld von Dana wird von einem hartnäckigen Stripper namens Doctor Destiny auf die Probe gestellt.
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