Joy lernt in der Kneipe den 22-jährigen Mark kennen, der blind ist. Sie gibt vor 26 zu sein, spricht plötzlich mit jugendlichem Slang und benimmt sich relativ kindisch. Mark findet das großartig, als er jedoch dank einer Operation wieder sehen kann, verwechselt er Joy mit Victorias Tochter Emmy, die mit ihrem Verlobten zu Besuch ist. Der harmlose Flirt endet in einem fürchterlichen Verwirrspiel.
Elka feiert ihren 90. Geburtstag. Melanie schenkt ihr zum Geburtstag eine Runde durch die Umkleidekabine der Browns, wo es viele hübsche halbnackte Jungs zu sehen gibt. Doch dieses harmlos erscheinende Geburtstagsgeschenk führt zu einer ganzen Reihe von Unglücksfällen, die wohl keine der Damen für möglich gehalten hätten. Schon bald finden sich alle außer Elka verletzt im Krankenhaus wieder.
Victoria berichtet als Reporterin aus dem Zoo von Cleveland über die schwarzen Nashörner, die vom Aussterben bedroht sind. Elka liegt die Rettung der Tiere sehr am Herzen und so quartieren sich Joy und Elka im Zoo ein und beobachten, wie sich die beiden Nashörner paaren. Victoria und Melanie lernen zwei attraktive Männer kennen. Schnell stellt sich heraus, dass sie nicht zusammenpassen.
Es ist Freitagabend und alle Damen haben Verabredungen: Elka hat ein Date mit Roy, Victoria trifft ein Männermodel, Joy geht mit einem Afroamerikaner aus und Melanie verabredet sich mit einem Fußballtrainer. Doch Roy lebt noch bei seiner Mama, die Elka nicht leiden kann. Deshalb planen die vier Damen eine große Party, zu der sie auch Roys Mutter einladen …
Weil ihr Mann Melanie, Joy und Victoria nachschaut, stattet die aufgebrachte Nachbarin Kim den Frauen einen Besuch ab und verlangt von ihnen ein hollywoodreifes Umstyling. Pam und Sally schließen sich dem Makeover spontan an, doch der Erfolg beim anderen Geschlecht lässt zu wünschen übrig. Die Männer der aufgetakelten Damen verlangen, dass das Makeover sofort wieder rückgangig gemacht wird …
Aufgrund einer Verwechslung in der Reinigung hat jetzt eine andere Kundin Melanies magisches rotes Kleid. Als diese verstirbt, beschliessen die vier Frauen, dass ungewöhnliche Umstände ungewöhnliche Maßnahmen erfordern und nehmen so die Beerdigung der unrechtmäßigen Eigentümerin von Melanies Kleid zum Anlass, inmitten der Trauergemeinde auf die Suche nach dem magischen Kleidungsstück zu gehen …
Um einen Vortrag zu halten, wird Victoria auf eine Kreuzfahrt für Lesben eingeladen. Begleitet wird sie von Joy, Elka und Melanie, die überraschenderweise an Bord ihre offensichtlich lesbische Schwester trifft. Joy und Victoria, die ein lesbisches Pärchen mimen, verknallen sich prompt beide in den schönen Kapitän. Als sie ihm ihre Heterosexualität gestehen, nimmt das Drama seinen Lauf.
Ein schüchterner und unsicherer Lieferwagenfahrer kommt versehentlich am Tatort an und sammelt zufällig zwei Säcke mit Bargeld ein und versteckt sie in seinem LKW. Er muss einen Weg finden, dieses schmutzige Geld loszuwerden.
Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel: Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.
Ein britischer Schriftsteller kämpft darum, bei einem renommierten Magazin in New York City unterzukommen.
Die vier Damen feiern erneut einen falschen Geburtstag und verschaffen sich gegenseitig Dates. Melanie bekommt es mit dem Jesus-Typen Doug zu tun, während Joy an den Stimmenimitator Kenny gerät. Elka muss sich mit dem eitlen Jack herumschlagen und Victoria hat ein Date mit dem siamesischen Zwilling Timothy, der mit Bruder Robert zusammengewachsen ist. Ein illustrer Abend erwartet die Vier.
Victoria muss Joy gestehen, dass sie Gary, einem gewalttätigen Häftling, Liebesbriefe unter Joys Namen geschickt hat. Nachdem sie in ihrem letzten Brief mit ihm Schluss gemacht hatte, drohte ihr Gary, persönlich vorbeizukommen. Als es klingelt, denken die Vier natürlich, dass draußen der Kriminelle steht. Aus Elkas Gewehr löst sich ein Schuss und trifft den vor der Tür stehenden Owen am Bein.
Melanie fliegt nach New York, um ihre Tochter Jenna auf der Bühne zu bewundern. Anschließend ist sie mit ihrem Ex Anders zum Essen verabredet. Dabei verliebt sie sich auf Neue in ihn, doch Anders versöhnt sich wieder mit seiner Verlobten Kim.
Melanies Mutter Loretta kommt zu Besuch, ebenso wie Victorias Vater, der Weiberheld Alex. Da Loretta ihre Tochter ständig bevormundet, gibt Melanie ihr den Rat, doch auch einmal etwas zu riskieren.
Melanie gibt eine Party, um ihre Nachbarn kennenzulernen. Rick, ein Kolumnist, der gerne über Melanie schreiben möchte, unterhält sich mit ihr, bekommt aber alles in den falschen Hals. Victoria hat indes einen Werbespot für Windeln gedreht ...
Melanie ist total aus dem Häuschen: Hailey Nash soll in der Rock 'n Roll Hall of Fame auftreten! Vor lauter Aufregung schüttet sie der Sängerin allerdings ein Getränk ins Dekolleté. Ihre Entschuldigungsversuche interpretiert Hailey leider falsch ... Victoria trifft ihren Exfreund Johnny wieder, der sich als 20-Jähriger wie der letzte Idiot benommen hatte. Jetzt will sie sich dafür an ihm rächen
Um gemeinsam Geburtstag feiern zu können, haben die drei Damen ihren Geburtstag auf denselben neutralen Tag gelegt. Als Geschenk verschaffen sich die Damen gegenseitig Dates, und auch Elka ist schließlich mit von der Partie.
Nachdem die Damen sich eingerichtet haben, suchen sie ihr Glück in der Liebe. Joy trifft sich mit Tyler und glaubt irgendwann, dass er ihr Sohn sein könnte, den sie als Kind zur Adoption freigegeben hat. Elka hat eine größere Männerauswahl und entscheidet
Melanie, Joy und Victoria sitzen im Flieger nach Paris, um dort Urlaub zu machen. Als das Flugzeug in Cleveland notlanden muss, finden die drei es aber in Ohio unerwarteterweise so großartig, dass sie lieber dort bleiben möchten ...
Der Taxi-Unfall in Las Vegas blieb zum Glück folgenlos. Nachdem sich nun Bob hinter das Steuer gesetzt hat, erreichen die beiden endlich die Adoptionsstelle. Dort erfahren Bob und Joy, dass sie vor der Adoption verheiratet sein müssen. In Las Vegas sollte dies ja kein Problem sein. Doch in der Hochzeitskapelle erwartet die beiden eine große Überraschung.