Wenn ein John Doe ins Krankenhaus kommt, nachdem er von einer U-Bahn angefahren wurde, ist es ein Wettlauf gegen die Uhr, um sein Leben zu retten. Aber die Dinge nehmen eine dramatischere Wendung, als Charlie erkennt, dass der Mann kein John Doe ist, sondern "Der große" Randall Crane. Maggie versucht, ihre Vergangenheit hinter sich zu lassen, aber das erweist sich als unmöglich.
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In der 'Hope Zion'-Klinik in Toronto hat sich mit der Chirurgin Dr. Alex Reid und dem Chef Dr. Charles Harris ein wahres Traumpaar gefunden. Doch als die beiden vor den Traualtar treten wollen, schlägt das Schicksal zu.
Alex, Charlie und Luke geraten in einen Autounfall und bringen alle in Gefahr. Die Ärzte von Hope Zion kämpfen darum, ihr Leben zu retten. Wenn sie Charlies Leben nicht retten können, gehen seine Organe an viele der weiteren Unfallopfer und retten mehrere Leben.Die Hope Zion-Familie unterstützt und bekräftigt Alex, während sie um Charlie trauert.
Alex und Charlie sind wieder auf dem richtigen Weg und planen ihre Hochzeit, als eine Katastrophe in einer Kapelle eintritt und Alex und Charlie ihre Hochzeit auf Eis legen müssen, um das Leben einer Braut zu retten. Zach versucht außergewöhnliche Mittel, um einen Patienten mit Lebererkrankungen zu retten, der für eine Transplantation nicht in Frage kommt.
Alex, Dawn und Dana setzen sich bei Hope Zion für eine revolutionäre Krebsoperation ein und sind überrascht, als Dr. Bishop zurückkehrt, um die Operation zu leiten. Cassie möchte unbedingt beeindrucken, wird jedoch abgelenkt, als eine ehemalige Patientin - und ihr heimlicher Bewunderer - zurückkehren. Währenddessen endet die mögliche Adoption von Shahir und Jonathan in einer Katastrophe.
Während Charlie aufgrund seines unberechenbaren Verhaltens vom Krankenhausvorstand überprüft wird, setzt Alex die Nachsorge für den Selbsthilfeguru Layla, der Reinigungsrituale an Alex durchführt fort. Shahir führt eine In-utero-Spina-Bifida-Operation an einem Baby durch, das zur Adoption ansteht.
Charlie kämpft mehr denn je mit seiner Beziehung zur Geisterwelt, nachdem ihn ein Geist am Unfallort abgelenkt hat, was zum Tod eines Kindes führte. Alex muss einen ganzheitlichen „Guru“ von einer Hernienoperation überzeugen. Dana bittet zwei junge Filmemacher, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ein Adoptionsvideo für Shahir zu machen.
Alex kämpft darum, eine medizinische Ursache für das plötzliche und dramatische Auftreten von Verhaltens- und Wutproblemen bei Teenagern zu finden. Shahir und Dev behandeln einen Patienten, der von der Polizei geschlagen wurde. Dawn denkt über den Tellerrand hinaus, um einem gutherzigen und philanthropischen Patienten zu helfen, der eine Herztransplantation benötigt
Ihre letzte Patientin vor ihrer Abreis ist die schwangere Frau eines Arztes. Als die Nachricht von einer Position als OB-Mitarbeiter bei Hope Zion auftaucht, überlegt Maggie, ob es die richtige Entscheidung ist, aus Liebe nach London zu ziehen. Charlie behandelt einen Zauberer, der sich während einer Illusion die Beine gebrochen hat.
Obwohl Alex Patientin verzweifelt nach einer Lebertransplantation sucht, ist der einzige Spender ein entfremdeter Vater, der sich im Zeugenschutz versteckt und Alex zwingt, in neue Tiefen zu gehen, um sicherzustellen, dass beide überleben. Der CEO von Hope Zion, Thomas Leffering, senkt die Kosten, indem er teure Operationen verbietet und mit der trotzigen Dawn auf den Kopf stößt.
Die Gemüter flackern auf, als Billy Scott, der Schul-Rivale von Dev, in Hope Zion ankommt. Während Alex gegen die Regeln verstößt und ihren Job in Gefahr bringt, um Manny zu retten. Charlie und Maggie behandeln einen Re-Enactor des Krieges von 1812, dessen Komplikationen mit dem historischen Charakter, den er spielt übereinstimmen.
Es ist ein nicht ganz so glücklicher Geburtstag für Alex, die immer noch unter der Trennung von Charlie leidet. Um die Sache noch schlimmer zu machen, verspricht sie einem jungen Mädchen, dessen eigener Geburtstag von der Sichelzellenkrise ihres Vaters entgleist. Charlie behandelt einen paranormalen Skeptiker, nur um herauszufinden, dass dieser übernatürliche Neinsager einen eigenen Spuk hat.
Alex und Maggie entdecken, dass einer der Überlebenden eines Autounfalls, den sie behandeln, Brustkrebs hat und für ihre Krebsstudie zu gebrauchen ist. In der Zwischenzeit hat Dana die Entschlossenheit, sich erneut zu testen, als Dawn sie zur Behandlung eines verstümmelten Motorradfahrers drängt und Charlie operiert wird, bevor sein Arm vollständig geheilt ist.
Alex greift die blutigen Folgen des Cliffhangers der letzten Saison auf und kämpft gegen das Schicksal, um das Leben einer jungen Frau zu retten, die im Kreuzfeuer gefangen ist. Nachdem Charlie eine Kugel in den Arm gefangen hat, wird der Arzt zum Patienten. Die Geduld von Dana wird von einem hartnäckigen Stripper namens Doctor Destiny auf die Probe gestellt.
Als sich Charlies Tumor gefährlicher erweist als ursprünglich angenommen, kämpfen Alex und Shahir um sein Leben. Währenddessen durchstreift Charlie die Hallen von Hope Zion. Auf der Station behandelt Dawn einen jugendlichen Frauenschwarm mit einem Loch im Herzen mit Maggie und zwingt sie, sich mit ihren eigenen Gefühlen gegenüber Zach auseinanderzusetzen.
Nachdem Kristine einen Schlaganfall erlitten hat, muss Charlie seine Operation verschieben. Als Alex jedoch entdeckt, dass die Vergangenheit der Krankenschwester möglicherweise nicht so ist, wie sie sich erinnert, müssen sie sich zusammenschließen, um dem Geist Frieden zu bringen. Währenddessen kämpfen Maggie, Bishop und Cassie auf der Station eine Frau und ihr ungeborenes Kind zu retten.
Ein dünn gestreckter Alex, der wegen Charlies bevorstehender Gehirnoperation den Schlaf verliert, tut sich mit Cassie zusammen, um eine junge Frau von ihrem missbräuchlichen Partner zu befreien. Dawn ist mit einer Reihe lebensbedrohlicher Komplikationen konfrontiert, als der Herzschrittmacher eines Patienten versagt und mit einer scheinbar einfachen Entscheidung zu kämpfen hat .
Der Tod eines Trapezkünstlers löst eine Nierentransplantation mit zwölf Patienten aus und zwingt die Ärzte von Hope Zion Komplikationen und Patienten zu jonglieren, um die Kette in Bewegung zu halten. Währenddessen bemühen sich Charlie und Kris, dem Geist der verstorbenen Trapezkünstlerin Frieden zu bringen, während sie sich nach einer Wiedervereinigung mit ihrem verletzten Partner sehnt.
Wenn ein aggressiver Gehirntumor das Leben ihrer Patientin bedroht, muss Alex Chef Shahir überzeugen, sich zu einer ebenso aggressiven Behandlung mit einem ausgerotteten Virus zu verpflichten. In der Geisterwelt muss Charlie einen verschlossenen Transgender-Fußballtrainer davon überzeugen, die Wahrheit zu akzeptieren oder sein Leben zu riskieren, indem er sie leugnet.
Alex kämpft darum, das Leben eines Stadtforschers zu retten, und ist in eine unangenehme Situation geraten, als sie abwägen muss, ob sie die Informationen verwenden soll, die Charlie aus dem Geist des Patienten gewinnt oder nicht. Währenddessen schließen sich Dana und Cassie zusammen und Maggie versucht, Dev beizubringen, wie sie eine Schwangere wegen einer Zyste am Krankenbett behandelt.
Bei einer jungen Motocross-Fahrerin wird Leukämie diagnostiziert, was Alex dazu treibt ihre junge Patientin auf den Weg der Genesung zu bringen. Charlie ist gezwungen, einem Selbstmordopfer Frieden zu bringen, indem er ihren missbräuchlichen Vater davon überzeugt, ihr Herz zu spenden, während Dawn mit dem Ego ihres Freundes jonglieren muss, als er darauf besteht, sie im OP zu beobachten.
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