Alex greift die blutigen Folgen des Cliffhangers der letzten Saison auf und kämpft gegen das Schicksal, um das Leben einer jungen Frau zu retten, die im Kreuzfeuer gefangen ist. Nachdem Charlie eine Kugel in den Arm gefangen hat, wird der Arzt zum Patienten. Die Geduld von Dana wird von einem hartnäckigen Stripper namens Doctor Destiny auf die Probe gestellt.
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Der neuen Chefärztin Dawn kommt Charlies Verhalten immer seltsamer vor. Sie beschließt, in seinen Patientenakten zu recherchieren. Alex bereitet sich auf eine komplizierte Lungentransplantation vor, doch ein Stau verzögert die Ankunft des Spenderorgans.
Ins 'Hope Zion' wird ein Paar eingeliefert, das von einem Bären angefallen wurde. Während die Ärzte um das Leben der Frau kämpfen, gewinnt ihr Mann mit seinem rauen Abenteurercharme die Herzen der Belegschaft. Bis Charlies siebter Sinn ihm sagt, dass etwas faul ist.
Alex ist auf Männerjagd und begleitet Joel und Sonja in eine Bar. Als sich herausstellt, dass die beiden ein Blind Date für sie arrangiert haben, ist sie aber alles andere als begeistert. Insbesondere, weil ihr unliebsamer Verehrer plötzlich ärztliche Hilfe benötigt.
Alex macht die Trennung von Charlie zu schaffen. Doch ein kniffliger Krebsfall schafft Ablenkung, zumal der Patient, kein Fremder für sie ist. Für Joel wird währenddessen die Luft dünn. Die künstliche Hüfte, die er einer Ballerina eingesetzt hat, erweist sich als fehlerhaft. Nicht nur sein Ruf als Arzt, auch sein Job als Chefarzt stehen auf dem Spiel.
Alex kann nicht mit dem Tod ihres Bruders Luke umgehen. Deshalb stürzt sie sich in einen schier aussichtslosen Fall - ein kleiner Junge mit einem extrem aggressiven Tumor. Eine OP ist zu riskant, doch Alex gibt nicht auf. Derweil sucht Lukes Geist Charlie auf, denn solange Alex ihn nicht gehen lassen will, ist er in der Zwischenwelt gefangen.
Maggie und Alex sollen einer Schwangeren, die Zwillinge erwartet, einen Tumor entfernen. Während der Operation stellen sie fest, dass das Geschwür zu nah an der Gebärmutter sitzt. Währenddessen wird Alex' Bruder Luke ins 'Hope Zion' eingeliefert. Nach einem Sturz aus 15 Metern Höhe steckt eine Metallstange in seinem Bein.
Wegen unvorhergesehener Komplikationen ist Alex gezwungen, die geplante Geschlechtsumwandlung eines Patienten auf Eis zu legen. In seiner Krankenakte stößt sie auf ein interessantes Detail, das die Operation ermöglichen würde, die enge Bindung des Patienten zu seiner Familie jedoch zerstören könnte.
Ein Road-Trip zu einer Konferenz endet für Alex und Joel in einem Alptraum. Erst wird ihnen das Auto an einer Tankstelle mitten im Nirgendwo gestohlen, dann entdecken sie auch noch ein schwerverletztes Pärchen. Da das nächste Krankenhaus eine Stunde entfernt ist und ihnen das medizinische Equipment fehlt, geht es um Leben und Tod.
Um einem Herzpatienten das Leben zu retten, muss Alex über ihren Schatten springen und Charlies Ex-Frau Dr. Dawn Bell um Hilfe bitten. Joel braucht derweil Unterstützung bei einem Patienten mit einer äußerst seltenen Knochenkrankheit.
Direkt am ersten Arbeitstag nach seinem Koma werden Dr. Charlie Harris und Dr. Alex Reid Zeugen einer Schießerei. Sofort alarmieren sie den Notarzt und kümmern sich um die Erstversorgung der getroffenen Opfer, die in die Notaufnahme des Hope Zion eingeliefert werden. Dr. Joel Goran, der gerade frisch zum Chef der Chirurgie befördert wurde, entdeckt bei einer jungen Frau eine Schusswunde.
Dr. Charlie Harris und Dr. Alex Reid sind überglücklich: Endlich sind sie wieder vereint. Charlie genießt sein wiedergewonnenes Leben in vollen Zügen und setzt alles daran, möglichst bald wieder einen normalen Alltag zu führen.
Dr. Shahir Hamza und Dr. Alex Reid wagen einen weiteren Versuch, Dr. Charlie Harris aus dem Koma zu holen. Während der Operation erlebt Charlie seine traumatischen Erlebnisse nach dem Tod seiner Eltern. Doch Alex' sehnlichster Wunsch scheint in Erfüllung zu gehen.
Der Leiter der Neurochirurgie des Hope Zion-Krankenhauses, Dr. Shahir Hamza, wendet eine neue Methode an, um Dr. Charlie Harris aus dem Koma zu holen. Durch die sogenannte transkranielle Magnetsimulation soll sich Charlies Geister-Ich an Verdrängtes erinnern. So wird er mit seinem schlimmsten Trauma konfrontiert.
Dr. Joel Goran leidet sehr darunter, eine junge TV-Therapeutin nicht retten zu können. Er bittet Dr. Dana Kinney um eine Auszeit, um das Erlebte zu verarbeiten. Zu Joels Erstaunen schlägt ihm seine Vorgesetzte eine gemeinsame Auszeit vom Klinikstress vor und nimmt ihn mit zu einem Vortrag. Die Reise verläuft turbulent.
Obwohl das Beatmungsgerät abgeschaltet wird, stirbt Dr. Charlie Harris nicht. Dr. Dawn Bell setzt sich daraufhin nicht länger für die Einstellung der lebenserhaltenden Maßnahmen ein. Charlie trifft derweil in der Geisterwelt einen alten Medizinerfreund, der es sich zur Aufgabe gemacht hat, dem komatösen Chirurgen den Übergang vom Leben in den Tod zu erleichtern.
Äußerst angespannt blicken Dr. Alex Reid und Dr. Dawn Bell der gerichtlichen Entscheidung entgegen, ob Dr. Charlie Harris weiterhin künstlich am Leben erhalten werden soll. Während der zermürbenden Wartezeit müssen sie sich zusammenraufen, da beide an einer Herztransplantation mitwirken.
Alex, Charlie und Luke geraten in einen Autounfall und bringen alle in Gefahr. Die Ärzte von Hope Zion kämpfen darum, ihr Leben zu retten. Wenn sie Charlies Leben nicht retten können, gehen seine Organe an viele der weiteren Unfallopfer und retten mehrere Leben.Die Hope Zion-Familie unterstützt und bekräftigt Alex, während sie um Charlie trauert.
Alex und Charlie sind wieder auf dem richtigen Weg und planen ihre Hochzeit, als eine Katastrophe in einer Kapelle eintritt und Alex und Charlie ihre Hochzeit auf Eis legen müssen, um das Leben einer Braut zu retten. Zach versucht außergewöhnliche Mittel, um einen Patienten mit Lebererkrankungen zu retten, der für eine Transplantation nicht in Frage kommt.
Alex, Dawn und Dana setzen sich bei Hope Zion für eine revolutionäre Krebsoperation ein und sind überrascht, als Dr. Bishop zurückkehrt, um die Operation zu leiten. Cassie möchte unbedingt beeindrucken, wird jedoch abgelenkt, als eine ehemalige Patientin - und ihr heimlicher Bewunderer - zurückkehren. Währenddessen endet die mögliche Adoption von Shahir und Jonathan in einer Katastrophe.
Während Charlie aufgrund seines unberechenbaren Verhaltens vom Krankenhausvorstand überprüft wird, setzt Alex die Nachsorge für den Selbsthilfeguru Layla, der Reinigungsrituale an Alex durchführt fort. Shahir führt eine In-utero-Spina-Bifida-Operation an einem Baby durch, das zur Adoption ansteht.
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