Dr. Charlie Harris und Dr. Alex Reid sind überglücklich: Endlich sind sie wieder vereint. Charlie genießt sein wiedergewonnenes Leben in vollen Zügen und setzt alles daran, möglichst bald wieder einen normalen Alltag zu führen.
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Obwohl Alex Patientin verzweifelt nach einer Lebertransplantation sucht, ist der einzige Spender ein entfremdeter Vater, der sich im Zeugenschutz versteckt und Alex zwingt, in neue Tiefen zu gehen, um sicherzustellen, dass beide überleben. Der CEO von Hope Zion, Thomas Leffering, senkt die Kosten, indem er teure Operationen verbietet und mit der trotzigen Dawn auf den Kopf stößt.
Die Gemüter flackern auf, als Billy Scott, der Schul-Rivale von Dev, in Hope Zion ankommt. Während Alex gegen die Regeln verstößt und ihren Job in Gefahr bringt, um Manny zu retten. Charlie und Maggie behandeln einen Re-Enactor des Krieges von 1812, dessen Komplikationen mit dem historischen Charakter, den er spielt übereinstimmen.
Es ist ein nicht ganz so glücklicher Geburtstag für Alex, die immer noch unter der Trennung von Charlie leidet. Um die Sache noch schlimmer zu machen, verspricht sie einem jungen Mädchen, dessen eigener Geburtstag von der Sichelzellenkrise ihres Vaters entgleist. Charlie behandelt einen paranormalen Skeptiker, nur um herauszufinden, dass dieser übernatürliche Neinsager einen eigenen Spuk hat.
Alex und Maggie entdecken, dass einer der Überlebenden eines Autounfalls, den sie behandeln, Brustkrebs hat und für ihre Krebsstudie zu gebrauchen ist. In der Zwischenzeit hat Dana die Entschlossenheit, sich erneut zu testen, als Dawn sie zur Behandlung eines verstümmelten Motorradfahrers drängt und Charlie operiert wird, bevor sein Arm vollständig geheilt ist.
Alex greift die blutigen Folgen des Cliffhangers der letzten Saison auf und kämpft gegen das Schicksal, um das Leben einer jungen Frau zu retten, die im Kreuzfeuer gefangen ist. Nachdem Charlie eine Kugel in den Arm gefangen hat, wird der Arzt zum Patienten. Die Geduld von Dana wird von einem hartnäckigen Stripper namens Doctor Destiny auf die Probe gestellt.
Als sich Charlies Tumor gefährlicher erweist als ursprünglich angenommen, kämpfen Alex und Shahir um sein Leben. Währenddessen durchstreift Charlie die Hallen von Hope Zion. Auf der Station behandelt Dawn einen jugendlichen Frauenschwarm mit einem Loch im Herzen mit Maggie und zwingt sie, sich mit ihren eigenen Gefühlen gegenüber Zach auseinanderzusetzen.
Nachdem Kristine einen Schlaganfall erlitten hat, muss Charlie seine Operation verschieben. Als Alex jedoch entdeckt, dass die Vergangenheit der Krankenschwester möglicherweise nicht so ist, wie sie sich erinnert, müssen sie sich zusammenschließen, um dem Geist Frieden zu bringen. Währenddessen kämpfen Maggie, Bishop und Cassie auf der Station eine Frau und ihr ungeborenes Kind zu retten.
Ein dünn gestreckter Alex, der wegen Charlies bevorstehender Gehirnoperation den Schlaf verliert, tut sich mit Cassie zusammen, um eine junge Frau von ihrem missbräuchlichen Partner zu befreien. Dawn ist mit einer Reihe lebensbedrohlicher Komplikationen konfrontiert, als der Herzschrittmacher eines Patienten versagt und mit einer scheinbar einfachen Entscheidung zu kämpfen hat .
Als ein Wohltätigkeitslauf bombardiert wird, übernimmt Hope Zion die Versorgung der Opfer, einschließlich einiger Ärzte. Aber durch die langen Liste von Patienten, welche durch einen Blutmangel verschlimmert wird, spitzt sich die Situation zu, als sich herausstellt, dass der Bomber möglicherweise zuerst wegen seiner Verletzungen behandelt wird.
Der Tod eines Trapezkünstlers löst eine Nierentransplantation mit zwölf Patienten aus und zwingt die Ärzte von Hope Zion Komplikationen und Patienten zu jonglieren, um die Kette in Bewegung zu halten. Währenddessen bemühen sich Charlie und Kris, dem Geist der verstorbenen Trapezkünstlerin Frieden zu bringen, während sie sich nach einer Wiedervereinigung mit ihrem verletzten Partner sehnt.
Wenn ein aggressiver Gehirntumor das Leben ihrer Patientin bedroht, muss Alex Chef Shahir überzeugen, sich zu einer ebenso aggressiven Behandlung mit einem ausgerotteten Virus zu verpflichten. In der Geisterwelt muss Charlie einen verschlossenen Transgender-Fußballtrainer davon überzeugen, die Wahrheit zu akzeptieren oder sein Leben zu riskieren, indem er sie leugnet.
Alex kämpft darum, das Leben eines Stadtforschers zu retten, und ist in eine unangenehme Situation geraten, als sie abwägen muss, ob sie die Informationen verwenden soll, die Charlie aus dem Geist des Patienten gewinnt oder nicht. Währenddessen schließen sich Dana und Cassie zusammen und Maggie versucht, Dev beizubringen, wie sie eine Schwangere wegen einer Zyste am Krankenbett behandelt.
Bei einer jungen Motocross-Fahrerin wird Leukämie diagnostiziert, was Alex dazu treibt ihre junge Patientin auf den Weg der Genesung zu bringen. Charlie ist gezwungen, einem Selbstmordopfer Frieden zu bringen, indem er ihren missbräuchlichen Vater davon überzeugt, ihr Herz zu spenden, während Dawn mit dem Ego ihres Freundes jonglieren muss, als er darauf besteht, sie im OP zu beobachten.
Alex überlegt, ob sie vergeben kann, als der Mann, der für das Drogenproblem ihres verstorbenen Bruders verantwortlich ist, mit einer Magenkomplikation aufgenommen wird. Währenddessen kämpfen Cassie und Dana darum, ein Opfer eines brutalen Säureangriffs zu retten. Zach verbindet sich mit einer Patientin, die nicht in der Lage ist, sich mit ihrer Vergangenheit auseinanderzusetzen.
Alex muss ihre Pflichten als neue Mutter und Chirurgin unter einen Hut bringen, als sie einen Jr. Resident unter ihre Fittiche nimmt, um einen Mann zu behandeln, der sich Sorgen um den wiederkehrenden Darmkrebs macht. Shahir ist gezwungen, sich buchstäblich und im übertragenen Sinne mit den Angelegenheiten des Herzens zu befassen, wenn er eine Frau wegen akuter Gesichtsschmerzen behandelt.
Alex setzt ihren Ruf aufs Spiel, als sie die Methoden eines leitenden Chirurgen in Frage stellt. Charlie bemüht sich, einen Arbeiter davon zu überzeugen, den Kampf mit seinem Bein aufzugeben und es zu amputieren. Maggie wägt ihre Zukunft bei Hope Zion ab, während sie versucht, einen Alkoholkranken zur Entgiftung zu bringen.
Das Krankenhauspersonal rätselt darüber, wer wohl der Vater von Alex' Baby sein könnte. Alex hat unterdessen aber ganz andere Sorgen, denn zwei ihrer Patienten brauchen dasselbe Spenderherz. Maggie konzentriert sich indes auf ihre Abschlussprüfungen und kümmert sich um einen Patienten, der große Angst vor weißen Kitteln hat.
Alex freut sich auf einen gemütlichen Abend zuhause, als plötzlich Molly, die Tochter von Dr. Kinney, vor ihrer Tür steht. Der Teenager ist aufgewühlt, denn zwischen Mutter und Tochter gibt es im Moment große Auseinandersetzungen. Alex bekommt somit unfreiwillig einen Einblick in die oft so schwierige Beziehung zwischen pubertierenden Mädchen und ihren Müttern.
Alex und Shahir haben eine riskante Operation vor sich: Sie müssen einen Patienten retten, der sich selbst den Schädel durchbohrt hat. Außerdem äußert Maggie einen ungeheuerlichen Verdacht - sie ist überzeugt, dass Danas Tochter in der Klinik Schmerztabletten mitgehen lässt.
Dr. Joel kümmert sich um Teddy, einen sehr redseligen drogensüchtigen Patienten, der seine Sucht bekämpfen will. Ein unverhoffter Zwischenfall bringt Joel an seine Grenzen und er muss all seine Fähigkeiten einsetzen, um Teddy zu retten. Unterdessen herrscht Aufregung in der Notaufnahme, als eine 13-Jährige mit schweren Verletzungen nach einem Sturz vom Dach eingeliefert wird.
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