In Gubbio findet ein großes Schachturnier statt, bei dem die Spielzüge mit lebenden Darstellern auf dem Piazza Grande durchgeführt werden. Die große Favoritin des Turniers ist Ludovica Poragovadjuk. Doch das prestigeträchtige Turnier hat mit einigen Störungen zu kämpfen. Nicht nur, dass die Favoritin ständig belästigt wird, es werden auch gezielt Anschläge auf ältere Personen und Spieler verübt.
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An der Universität ist eine wilde Party angesagt. Mittendrin ist auch Patrizia Cecchini. Als sie später in der Nacht die schwerverletzte Miriam findet, die anscheinend von einem Balkon gestoßen wurde, herrscht Trubel im Hause Cecchini. Die Polizei verdächtigt zunächst Luca, einen Freund Patrizias, doch Patrizia beteuert dessen Unschuld und bittet Don Matteo um Hilfe.
Die Gitarristin Gloria Porrini bricht ihr Konzert in Gubbio ab, als sie feststellt, dass mit ihrer Gitarre etwas nicht stimmt. Beim anschließenden Empfang kommt es zum offenen Streit zwischen ihr und dem Gitarrenbauer Rodrigo Ginolfi. Als Ginolfi am nächsten Tag tot in seiner Werkstatt aufgefunden wird, fällt der erste Verdacht natürlich auf Gloria. Bei den Ermittlungen bekommt Capitano Tommasi überraschend Unterstützung von seiner alten Freundin Chiara Brini. Cecchini ist der Meinung, dass Chiara genau die richtige Frau für den Capitano wäre und sorgt mit allerlei romantischen Arrangements für eine Menge Verwirrung.
Bei einer Weinversteigerung im Gasthof „Il Sole“ wird Cassio Volterra tot im Weinkeller gefunden. Die Polizei stellt schnell fest, dass es sich um Mord handelt und nimmt den Gasthofbesitzer Ambrogio fest, der ein Verhältnis zwischen Cassio und seiner Frau Laura vermutete. Unterdessen bricht sich Capitano Tommasi beim Renovieren seiner Wohnung das Bein. Cecchini, der sich für den Unfall verantwortlich fühlt, quartiert ihn daraufhin bei seiner Familie ein.
Capitano Tommasis Freundin Amanda möchte eine Pause in der Beziehung und stürzt den Capitano damit in eine kleine Krise. Für kurze Ablenkung sorgt der Fund der Leiche der Modeschöpferin Loredana Roseo. Doch auch hier sprechen alle Indizien zunächst für eine Beziehungstat. Während die gesamte Familie Cecchini versucht den Capitano aufzumuntern, greift Don Matteo in die Ermittlungen im Mordfall Roseo ein.
Natalinas nach Australien ausgewanderter Bruder Raniero kommt unerwartet nach Gubbio. Während sich Natalina um den Besuch kümmert, müssen Capitano Tommasi und Maresciallo Cecchini den Fall einer schwerverletzten jungen Frau aufklären, die ein Unbekannter vor der Notaufnahme des Krankenhauses abgelegt hat. Dabei schaut ihnen eine Journalistin über die Schulter, die einen Artikel über die Polizeiarbeit von Gubbio schreibt. Dank der Videoüberwachung des Krankenhauses finden sie heraus, dass das Opfer von Natalinas Bruder Raniero zum Krankenhaus gefahren wurde.
Der Astronomie-Professor Enrico Albani hält einen Vortrag in Gubbio. Während Pippo und Natalina fortan an Außerirdische glauben, wird der Professor am nächsten Morgen ermordet aufgefunden. Die Polizei nimmt Riccardo Fabris fest, der am Abend zuvor einen heftigen Streit mit dem Opfer hatte. Patrizia Cecchini wendet sich unterdessen zur Vorbereitung ihres Examens hilfesuchend an Capitano Tommasi. Maresciallo Cecchini vermutet, die beiden wären sich nähergekommen und mischt sich ein.
Bei einem Springreitturnier fällt die Favoritin Pamela Sinibaldi tot vom Pferd. Die Autopsie ergibt, dass die Reiterin vergiftet wurde. Der Verdacht fällt auf Carlo Braibanti, der zuvor einen Streit mit Pamela hatte. Carlos kleine Tochter Lucia bittet Don Matteo um Hilfe. Capitano Tommasi trainiert unterdessen für ein Kanurennen, dass er gewinnen will. Doch sein Traum vom Start droht zu platzen, da Amanda zeitgleich ein romantisches Wochenende mit ihm verbringen möchte.
Während einer spiritistischen Sitzung bricht die Gräfin Lucretia Peretti tot zusammen. Sie wurde vergiftet. Der erste Verdacht fällt auf das Medium Sonia Carpati. Ihr wird vorgeworfen, es auf das Erbe der Gräfin abgesehen zu haben. Dies geht laut Testament aber an die langjährige Angestellte Gianna. Doch ist das Geld überhaupt das Motiv? Capitano Tommasi muss unterdessen zuerst seine Mutter und dann auch noch Amanda bei sich aufnehmen. Dabei können sich die beiden Frauen gar nicht leiden.
In Gubbio wird ein Zentrum für alternative Medizin eröffnet. Auf der Eröffnungsveranstaltung wird Doktor Moniari vor der versammelten Öffentlichkeit für den Tod eines Mädchens verantwortlich gemacht. Der Ankläger ist Ignacio, der Vater der Verstorbenen. Als kurze Zeit später der beschuldigte Arzt ermordet aufgefunden wird, wird Ignacio verhaftet. Währenddessen wird Natalina von der New Age Philosophie erfasst. Pippo hilft Natalina das Pfarrhaus nach der neuen Philosophie umzugestalten.
Die berühmte Designerin Olga Baku hat zu einer Modenschau nach Gubbio eingeladen. Während der Show wird eine Assistentin von Olga hinter der Bühne von einem Scheinwerfer erschlagen. Schnell stellt sich heraus, dass es sich um keinen Unfall handelt. Das Model Alissa wird verdächtigt. Capitano Tommasi freut sich unterdessen über die Ankunft seiner Freundin Amanda, die auch zur Modenschau anreist. Das Klima zwischen den Beiden könnte allerdings besser sein.
Giuseppe und Esther Antocci befinden sich in einer Ehekrise und streiten oft miteinander. Als Esther bewusstlos aufgefunden wird, nachdem sie zuvor noch mit panischer Stimme bei der Polizei angerufen hat, fällt der erste Verdacht natürlich sofort auf Giuseppe. Doch es gibt auch Hinweise auf einen anderen Täter. Und welche Rolle spielt Esthers verschwundener Hund? Ist er der Schlüssel zum wahren Täter?
Gubbio ist im Radrennfieber, denn der „Giro dell' Umbria“ steht vor der Tür. Doch dann stirbt Corrado Leoni, der Trainer einiger Teilnehmer, bei einem Autounfall mit Fahrerflucht. Schnell wird klar, dass der Unfall kein Unfall war. Während nach dem Täter gefahndet wird, besteht Generale Tommasi darauf, dass die Polizei von Gubbio bei einem Radrennen gegen die Polizei von Perugia antritt. Capitano Tommasi setzt sich also aufs Fahrrad und trainiert. Sein Trainer heißt Don Matteo.
Der ehemalige Sträfling Renato Galli arbeitet auf Empfehlung von Don Matteo im örtlichen Supermarkt als Sänger. Eines Tages wird Renato ermordet im Supermarkt aufgefunden und es kommt ans Licht, dass Renato nicht nur im Supermarkt gearbeitet, sondern auch dort gewohnt hat. Maresciallo Cecchini muss außerdem noch eine mysteriöse Verehrerin ausfindig machen, die regelmäßig Liebesbriefe und Gebäck auf das Polizeirevier schicken lässt.
In Gubbio herrscht große Freude, denn der vor einem Jahr nach Brasilien ausgewanderte Don Matteo ist wieder da. Die Stimmung wird allerdings durch den Fund einer Leiche getrübt. Der Bauer Pierluigi Bonagiuti wurde ermordet. Der Mord wird der erste Fall für Capitano Tommasi, der die Leitung der Polizei in Gubbio übernommen hat, nachdem Capitano Anceschi nach Rom gegangen ist. Die anfänglichen Ermittlungen führen Tommasi und Cecchini zunächst auf eine falsche Fährte. Erst als es Maresciallo Cecchini gelingt, seinen alten Freund Don Matteo für den Fall zu interessieren und als dieser eigene Ermittlungen aufnimmt, kommt die Wahrheit ans Licht. Es ist wieder so, als wäre Don Matteo nie weg gewesen.
Der Priester von Don Matteos ehemaliger Mission in Brasilien ist gestorben. Da der Posten dort als sehr schwierig gilt, Don Matteo vor Ort aber sehr beliebt ist, versetzt der Bischof ihn nach Brasilien. So kommt es, dass sich ganz Gubbio am Bahnhof versammelt, um den Pfarrer zu verabschieden. Im Zug nach Rom wird der Obdachlose Bernardo niedergestochen. Der Zug wird am nächsten Bahnhof angehalten. Nachdem der Verletzte abtransportiert wurde, fährt der Zug weiter, allerdings ohne Don Matteo. Dieser kehrt unverhofft für alle nach Gubbio zurück, um noch diesen einen letzten Fall aufzuklären.
Der Capitano und die Bürgermeisterin sind aufgrund der Vorbereitungen für ihre Hochzeit im Stress. Dafür sorgen auch ihre Mütter, die sich ständig in alles einmischen und sich gegenseitig nicht sonderlich mögen. Zu allem Überfluss wird dann auch noch ein Überfall auf die Post verübt, bei dem ein Polizist niedergeschossen wird. Don Matteo findet schon bald heraus, dass ein weiterer Überfall kurz bevorsteht. Erst nachdem dieser vereitelt werden kann, steht einer turbulenten Hochzeit nichts mehr im Weg.
In Gubbio stehen die Wahlen für das Bürgermeisteramt vor der Tür. Daher sind die amtierende Bürgermeisterin Laura Respighi und ihr Herausforderer Dr. Onnino Gast in einer Fernsehsendung. Das Interview wird von Lauras Wahlkampfmanager Giovanni Fiorentini abgebrochen, als es wegen der Interviewerin Cecilia Perri eskaliert. Als Cecilia am nächsten Morgen ermordet aufgefunden wird, ist Capitano Anceschi gezwungen Fiorentini zu verhaften. Laura bittet Don Matteo um Hilfe.
Don Matteo, Natalina, Pippo, Tommaso, Capitano Anceschi, die Bürgermeisterin, Maresciallo Cecchini und seine Frau Caterina machen zusammen mit Professor Benvenuti und dessen Studentin Suzanna einen Ausflug in die Sixtinische Kapelle. Am nächsten Morgen wird der Professor ermordet aufgefunden. Am Tatort entdeckt die Polizei eine Haarspange von Suzanna. Als die Witwe des Professors Drohpostkarten mit Motiven aus Michelangelos Gemälde „Das Jüngste Gericht“ bekommt, erkennt Don Matteo, dass in dem Werk die Lösung des Rätsels verborgen ist.
Capitano Anceschi wird eingeladen beim Reiterfest der Polizei mitzureiten. Da dies eine große Ehre ist, möchte er gerne teilnehmen, aber seit seiner Kindheit saß er nicht mehr auf einem Pferd. Cecchini überzeugt ihn, Don Matteo um Hilfe zu bitten, der den beiden Polizisten dann auch Reitstunden gibt. Bei einer dieser Reitstunden findet das Trio im Reitstall den ermordeten Besitzer des Gestüts.
Vergiftetes Mineralwasser aus dem Supermarkt verbreitet Angst in Gubbio. Nachdem Maresciallo Cecchini mit Magenkrämpfen ins Krankenhaus gebracht werden musste, spricht Capitano Anceschi mit dem Wasserfabrikanten Basia. Dieser kann sich die Vorfälle nicht erklären, stirbt aber noch am gleichen Abend, nachdem auch er vergiftetes Wasser getrunken hat. Don Matteo findet schließlich denjenigen, der das Wasser im Supermarkt vergiftet hat, jedoch beteuert dieser, dass er am Tod des Fabrikanten nicht schuld ist.
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