Als an Heiligabend ein Eissturm die Stadt trifft, kämpfen Alex und Dawn darum, einen barmherzigen Samariter zu retten, der lange genug leben soll, bis sich die Familie verabschieden kann. Charlie versucht, den Geist eines toten Kindes zu trösten und fragt sich, ob seine Mutter dem Sturm trotzen wird, um ihre Weihnachtstradition zu ehren.
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Dr. Alex Reid verbringt sehr viel Zeit an der Seite ihres Verlobten Dr. Charlie Harris. Doch dann erinnert Charlies Vertreterin der chirurgischen Abteilung, Dr. Dana Kinney, sie an ihre ärztlichen Pflichten. Ein schwerkranker Junge mit mysteriösen Symptomen braucht ihre volle Aufmerksamkeit.
In der 'Hope Zion'-Klinik in Toronto hat sich mit der Chirurgin Dr. Alex Reid und dem Chef Dr. Charles Harris ein wahres Traumpaar gefunden. Doch als die beiden vor den Traualtar treten wollen, schlägt das Schicksal zu.
Alex, Charlie und Luke geraten in einen Autounfall und bringen alle in Gefahr. Die Ärzte von Hope Zion kämpfen darum, ihr Leben zu retten. Wenn sie Charlies Leben nicht retten können, gehen seine Organe an viele der weiteren Unfallopfer und retten mehrere Leben.Die Hope Zion-Familie unterstützt und bekräftigt Alex, während sie um Charlie trauert.
Alex und Charlie sind wieder auf dem richtigen Weg und planen ihre Hochzeit, als eine Katastrophe in einer Kapelle eintritt und Alex und Charlie ihre Hochzeit auf Eis legen müssen, um das Leben einer Braut zu retten. Zach versucht außergewöhnliche Mittel, um einen Patienten mit Lebererkrankungen zu retten, der für eine Transplantation nicht in Frage kommt.
Alex, Dawn und Dana setzen sich bei Hope Zion für eine revolutionäre Krebsoperation ein und sind überrascht, als Dr. Bishop zurückkehrt, um die Operation zu leiten. Cassie möchte unbedingt beeindrucken, wird jedoch abgelenkt, als eine ehemalige Patientin - und ihr heimlicher Bewunderer - zurückkehren. Währenddessen endet die mögliche Adoption von Shahir und Jonathan in einer Katastrophe.
Während Charlie aufgrund seines unberechenbaren Verhaltens vom Krankenhausvorstand überprüft wird, setzt Alex die Nachsorge für den Selbsthilfeguru Layla, der Reinigungsrituale an Alex durchführt fort. Shahir führt eine In-utero-Spina-Bifida-Operation an einem Baby durch, das zur Adoption ansteht.
Charlie kämpft mehr denn je mit seiner Beziehung zur Geisterwelt, nachdem ihn ein Geist am Unfallort abgelenkt hat, was zum Tod eines Kindes führte. Alex muss einen ganzheitlichen „Guru“ von einer Hernienoperation überzeugen. Dana bittet zwei junge Filmemacher, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ein Adoptionsvideo für Shahir zu machen.
Alex kämpft darum, eine medizinische Ursache für das plötzliche und dramatische Auftreten von Verhaltens- und Wutproblemen bei Teenagern zu finden. Shahir und Dev behandeln einen Patienten, der von der Polizei geschlagen wurde. Dawn denkt über den Tellerrand hinaus, um einem gutherzigen und philanthropischen Patienten zu helfen, der eine Herztransplantation benötigt
Wenn Alex und Maggie sich nicht auf den besten Weg einigen können, einem kranken Bree zu helfen, verursacht ihr Zögern Komplikationen, was dazu führt, dass Alex Charlie nicht die ganze Wahrheit sagt. Währenddessen signalisieren die unaufhörlichen Wortspiele von Charlies Patient ein tieferes Problem.
Obwohl Alex Patientin verzweifelt nach einer Lebertransplantation sucht, ist der einzige Spender ein entfremdeter Vater, der sich im Zeugenschutz versteckt und Alex zwingt, in neue Tiefen zu gehen, um sicherzustellen, dass beide überleben. Der CEO von Hope Zion, Thomas Leffering, senkt die Kosten, indem er teure Operationen verbietet und mit der trotzigen Dawn auf den Kopf stößt.
Die Gemüter flackern auf, als Billy Scott, der Schul-Rivale von Dev, in Hope Zion ankommt. Während Alex gegen die Regeln verstößt und ihren Job in Gefahr bringt, um Manny zu retten. Charlie und Maggie behandeln einen Re-Enactor des Krieges von 1812, dessen Komplikationen mit dem historischen Charakter, den er spielt übereinstimmen.
Es ist ein nicht ganz so glücklicher Geburtstag für Alex, die immer noch unter der Trennung von Charlie leidet. Um die Sache noch schlimmer zu machen, verspricht sie einem jungen Mädchen, dessen eigener Geburtstag von der Sichelzellenkrise ihres Vaters entgleist. Charlie behandelt einen paranormalen Skeptiker, nur um herauszufinden, dass dieser übernatürliche Neinsager einen eigenen Spuk hat.
Alex und Maggie entdecken, dass einer der Überlebenden eines Autounfalls, den sie behandeln, Brustkrebs hat und für ihre Krebsstudie zu gebrauchen ist. In der Zwischenzeit hat Dana die Entschlossenheit, sich erneut zu testen, als Dawn sie zur Behandlung eines verstümmelten Motorradfahrers drängt und Charlie operiert wird, bevor sein Arm vollständig geheilt ist.
Alex greift die blutigen Folgen des Cliffhangers der letzten Saison auf und kämpft gegen das Schicksal, um das Leben einer jungen Frau zu retten, die im Kreuzfeuer gefangen ist. Nachdem Charlie eine Kugel in den Arm gefangen hat, wird der Arzt zum Patienten. Die Geduld von Dana wird von einem hartnäckigen Stripper namens Doctor Destiny auf die Probe gestellt.
Als sich Charlies Tumor gefährlicher erweist als ursprünglich angenommen, kämpfen Alex und Shahir um sein Leben. Währenddessen durchstreift Charlie die Hallen von Hope Zion. Auf der Station behandelt Dawn einen jugendlichen Frauenschwarm mit einem Loch im Herzen mit Maggie und zwingt sie, sich mit ihren eigenen Gefühlen gegenüber Zach auseinanderzusetzen.
Nachdem Kristine einen Schlaganfall erlitten hat, muss Charlie seine Operation verschieben. Als Alex jedoch entdeckt, dass die Vergangenheit der Krankenschwester möglicherweise nicht so ist, wie sie sich erinnert, müssen sie sich zusammenschließen, um dem Geist Frieden zu bringen. Währenddessen kämpfen Maggie, Bishop und Cassie auf der Station eine Frau und ihr ungeborenes Kind zu retten.
Als ein Wohltätigkeitslauf bombardiert wird, übernimmt Hope Zion die Versorgung der Opfer, einschließlich einiger Ärzte. Aber durch die langen Liste von Patienten, welche durch einen Blutmangel verschlimmert wird, spitzt sich die Situation zu, als sich herausstellt, dass der Bomber möglicherweise zuerst wegen seiner Verletzungen behandelt wird.
Der Tod eines Trapezkünstlers löst eine Nierentransplantation mit zwölf Patienten aus und zwingt die Ärzte von Hope Zion Komplikationen und Patienten zu jonglieren, um die Kette in Bewegung zu halten. Währenddessen bemühen sich Charlie und Kris, dem Geist der verstorbenen Trapezkünstlerin Frieden zu bringen, während sie sich nach einer Wiedervereinigung mit ihrem verletzten Partner sehnt.
Wenn ein aggressiver Gehirntumor das Leben ihrer Patientin bedroht, muss Alex Chef Shahir überzeugen, sich zu einer ebenso aggressiven Behandlung mit einem ausgerotteten Virus zu verpflichten. In der Geisterwelt muss Charlie einen verschlossenen Transgender-Fußballtrainer davon überzeugen, die Wahrheit zu akzeptieren oder sein Leben zu riskieren, indem er sie leugnet.
Alex kämpft darum, das Leben eines Stadtforschers zu retten, und ist in eine unangenehme Situation geraten, als sie abwägen muss, ob sie die Informationen verwenden soll, die Charlie aus dem Geist des Patienten gewinnt oder nicht. Währenddessen schließen sich Dana und Cassie zusammen und Maggie versucht, Dev beizubringen, wie sie eine Schwangere wegen einer Zyste am Krankenbett behandelt.
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