Melanie und ihre Freundinnen haben sich inzwischen daran gewöhnt, wegen Melanies Hirntumor eine Sonderbehandlung zu bekommen. Als der Arzt Melanie schließlich mitteilt, dass sie keinen Krebs mehr habe, nutzt die ihre angebliche Krankheit aber weiterhin, um Karten für das bereits ausverkaufte Konzert des Countrystars Chase Jackson zu ergattern. Victoria versucht sich indes im Onlinedating.
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Melanies Radiosender plant einen großen Werbecoup, um ihre Sendung bekannter zu machen. Aus diesem Grund soll sie ihre Sendung 24 Stunden am Stück moderieren. Victoria erfährt indes, dass ihre Chancen auf eine Oscarnominierung größer wären, wenn sie sich für eine gute Sache einsetzen würde, und beschließt, für den Erhalt der Hundeparks zu kämpfen. Joy findet Gefallen an Bob.
Die Freundinnen reisen nach New York City, wo jede von ihnen etwas Besonderes geplant hat: Während Viktoria ihrer früheren Schauspielkollegin Maddie Banks ein Vergehen aus ihrer Jugend beichten will, um besseres Oscar-Karma zu bekommen, will Joy sich einen Lebenstraum erfüllen und bei der Tanzshow „The Rockettes“ vortanzen. Elka versucht indes, den Leute aus der Madison Avenue Sachen anzudrehen.
Die Freundinnen bringen ihren depressiven Welpen George Clooney zu der Hundetherapeutin Dr. Deb, die sogar ihre eigene Radiosendung hat. Bereits nach einem kurzen Gespräch macht Dr. Deb die Frauen für Georges schlechtes Verhalten verantwortlich, da sich ihre Stimmung auf die des Hundes übertrage. Damit es dem Hund endlich besser geht, sollen die Frauen ihr Leben wieder in Griff bekommen.
Melanie und ihre Freundinnen haben sich inzwischen daran gewöhnt, wegen Melanies Hirntumor eine Sonderbehandlung zu bekommen. Als der Arzt Melanie schließlich mitteilt, dass sie keinen Krebs mehr habe, nutzt die ihre angebliche Krankheit aber weiterhin, um Karten für das bereits ausverkaufte Konzert des Countrystars Chase Jackson zu ergattern. Victoria versucht sich indes im Onlinedating.
Als die Frauen versuchen, einen süßen Welpen zu adoptieren, müssen sie erfahren, dass erst ihre Eignung als Halter überprüft wird. Als sie schließlich den Hund mit nach Hause nehmen dürfen, beschließen sie, ihm einen ganz besonderen Namen zu geben: George Clooney. Elka erfährt, dass sie nicht die einzige Frau in Roys Leben ist und beschließt, die Sache zu beenden.
Victoria will unbedingt für den Oscar nominiert werden. Aus diesem Grund stiftet sie ihre Freundinnen an, sämtliche Mitglieder der Akademie, die zufällig in Cleveland wohnen, mit allen Mitteln davon zu überzeugen, sie zu nominieren. Melanie zum Beispiel wird auf ihren Jugendschwarm, das ehemalige Teenie-Idol Corey Chambers, angesetzt. Elka kommt indes wieder mit Roy zusammen.
Emmy reist zu Victorias Filmpremiere an und erzählt den anderen, dass sie im achten Monat schwanger ist. Auch Melanie und Joy besuchen die Premiere, und zwar jeweils in Begleitung eines Herren. Während Melanie mit ihrem schrecklichen Zahnarzt ausgeht, wird Joy von Detective Bob begleitet, der sich als ihr Cousin ausgibt. Elka amüsiert sich indes mit ihrem wesentlich jüngeren Liebhaber Luke.
Victoria erfährt vom FBI, dass ihr Mann bei einem Flugzeugabsturz ums Leben gekommen sei. Schon kurz darauf erhält sie jedoch eine Nachricht von Emmett, der ihr mitteilt, er habe seinen Tod nur vorgetäuscht. Um mit ihrem Mann abtauchen zu können, lässt sie ebenfalls ihren Tod bekannt geben. Simon erzählt Joy, dass er seinen Job als Paparazzo aufgibt und ein neues Projekt verfolgen wird.
Um einen Platz in einer angesehenen Vorschule für Wilbur zu ergattern, ist Joy bereit, alle Register zu ziehen. Gemeinsam mit Owens Vater Simon, der zum ersten Mal auf seinen Sohn sowie seinen Enkel trifft, will sie der Schulverwaltung eine glückliche Familie vorspielen. Melanie und Elka versuchen indes, den perfekten Arzt für sich zu finden.
Seit dem Verschwinden von Victorias Ehemann Emmett werden die Freundinnen genauestens von einem FBI-Agenten überwacht. Melanie erzählt Alex, dass sie schwanger ist und Joy entdeckt, dass sie inzwischen unwiderstehlich auf Männer wirkt.
Nachdem Victorias Ehemann Emmett aus dem Gefängnis ausgebrochen ist, brauchen Victoria und die anderen unbedingt ein Versteck für ihn. Wie gut, dass Elka weiterhelfen kann. Doch als die Freundinnen am besagten Ort ankommen, müssen sie zu ihrem Entsetzen feststellen, dass dort bereits andere Kriminelle Unterschlupf gefunden haben.
Melanie hat gute Nachrichten erhalten: Ihr Leberfleck ist harmlos! Fortan will sie mit einer gänzlich positiven Einstellung durchs Leben gehen. Victoria kommt indes aus L.A. zurück, wo sie sich für ein Casting die Haare kurz schneiden ließ. Nun fürchtet sie aber, dass Emmett ihr neues Aussehen schrecklich finden und die Hochzeit absagen wird. Bei der Trauung trifft Joy auf einen alten Bekannten.
Der Gruppengeburtstag steht vor der Tür und die Damen haben recht genaue Vorstellungen von ihren Geschenken: Während Joy ihren Lyrikprofessor haben will, wünscht sich Melanie den Mann, den sie vor Kurzem kennengelernt hat. Victoria möchte indes den Regisseur Wes O'Rourke kennenlernen. Mamie bringt zur Feier des Tages einen Wein mit, den sie, Elka und das Bowlingteam vor 50 Jahren gekauft haben.
Mamie und Elka möchten nach Las Vegas fahren, um zu zocken und Männer kennenzulernen. Als Victoria einen Unfall hat und danach mit einer Gehirnerschütterung im Krankenhaus liegt, stellen Mamie und Elka fest, dass sie auch in der Klinik Männer kennenlernen können. Victoria fürchtet indes, dass ihre neue Ehe in die Brüche gehen wird, und kontaktiert aus diesem Grund ihre Ex-Ehemänner
Während sich Mamie und Elka Witze für Craig ausdenken, der im Seniorenzentrum 100 Jahre alt wird, will Melanie mit Harry Schluss machen. Als sie ihn aufsucht, findet sie ihn allerdings tot im Bett vor. Durch ein Missverständnis glaubt Harrys Familie, Harry habe Melanie einen Antrag gemacht, den sie angenommen habe. Nun wird sie herzlich in die Familie aufgenommen und soll den Nachruf halten.
Während Elka unbedingt die Rolle der Lady Bracknell im Laientheater spielen will, plagt Joy ein anderes Problem: Für Wilbur, der an Baby-Akne leidet, ist sie auf der Suche nach dem besten Kinderarzt der Gegend. Im Internet findet sie schließlich Dr. Mallika Kapoor, eine Inderin, die verlangt, dass Joy im Gegenzug mit ihrem Sohn ausgeht. Das gemeinsame Abendessen verläuft jedoch anders als geplant.
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