Als Sergio ein Motorrad von der Straße bergen will, mit dem seine Freundin kurz zuvor gestürzt ist, wird er von einem Auto angefahren und stirbt. Der Fahrer des Unfallwagens flieht. Sergios Freundin Angela macht sich große Vorwürfe und kommt nur mit Hilfe Don Matteos mit dem Verlust zurecht. Erst nach mehreren Wochen nimmt sie wieder an den Proben des Kirchenorchesters teil.
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Die Schriftstellerin Marta Bersani ist nach Gubbio zurückgekehrt, um ihren neuen Kriminalroman vorzustellen. Bei der Vorstellung wirft der Journalist Ludovico Martoni ihr lautstark vor, seine Idee gestohlen zu haben. Als Marta am nächsten Morgen tot aufgefunden wird, fällt der Verdacht sofort auf Ludovico. Für weitere Aufregung sorgt der Waisenjunge Tommaso, den Don Matteo in der Stadt trifft und den er schließlich als neuen Bewohner im Pfarrhaus bei sich aufnimmt.
Die Ordensschwester Amelia, die früher lange Zeit in Gubbio gewirkt hat, ist zurückgekehrt, um zu verhindern, dass ein Stück Land verkauft wird, das seinerzeit nur unter der Bedingung den Besitzer gewechselt hat, dass eine darauf bestehende Einrichtung erhalten bleibt. Der neue Besitzer bestreitet nun allerdings diese Klausel. Trotzdem kämpft Amelia um die Einrichtung und wird dabei nicht nur von Don Matteo, sondern auch von ihrer Nichte unterstützt. Diese findet schließlich auch das alles beweisende Dokument, doch gerade als sie es Amelia übergeben möchte, wird die Nonne mit drei Schüssen niedergestreckt.
Eines Abends kommt eine unbekannte Frau zu Don Matteo zur Beichte. Sie ist völlig verängstigt und mit den Nerven am Ende. Als Don Matteo ihr Hilfe zusagt, bedankt sie sich und verschwindet aus der Kirche. Der verwirrte Pfarrer findet kurz darauf ein zurückgelassenes Baby und nimmt sich dessen an. Da er seine Hilfe versprochen hat, bittet er seine Mitbewohner um Stillschweigen, auch gegenüber der Polizei. Diese ist gerade damit beschäftigt, der Vermisstenanzeige von Amedeo Mirti nachzugehen, dessen Frau Elena spurlos im Wald verschwunden ist. Als Don Matteo davon erfährt, stellt er eigene Ermittlungen an, da er glaubt, bei dieser Frau könnte es sich um die Mutter des Babys handeln.
Als Bauer Quinto Belli gerade auf dem Polizeirevier ist, um den Diebstahl von 14 jungen Kühen anzuzeigen, erreicht Capitano Anceschi die Mitteilung, dass mehrere Personen aufgrund verseuchter Milchprodukte ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Während Maresciallo Cecchini sich um den Viehdiebstahl kümmert, fährt der Capitano ins Krankenhaus und muss mit Erschrecken feststellen, dass auch die Bürgermeisterin unter den Kranken ist.
Die Polizei findet die Leiche von Antonini Rinaldi. Der Tatort sieht ganz nach einem Verbrechen einer bekannten Diebin aus, die als Visitenkarte immer ein mit Lippenstift geschriebenes Kreuz auf einem Spiegel hinterlässt. Da aber bisher keines ihrer Opfer ermordet wurde, fällt der Verdacht zunächst auf Rinaldis Ex-Frau Giovanna, die sich hilfesuchend an Don Matteo wendet. Cecchini und Anceschi gehen derweil einem Hinweis nach, der sie in die Heiratsvermittlung „Cuori Solitari“ führt, bei der auch das Opfer Kunde war.
Das Kinderbetreuungszentrum „Casa Domani“ ist in seiner Existenz bedroht. Es fehlt das Geld, um einen Kredit zurückzuzahlen. Der Bauunternehmer Zanca, an den das Grundstück fallen würde, ist zu keinerlei Kompromissen bereit, denn er hat schon Pläne für eine neue Nutzung. Als der Unternehmer ermordet aufgefunden wird, geraten die Betreiber des Kinderbetreuungszentrums natürlich sofort ins Visier der Ermittler, doch dann gibt es eine weitere Leiche und der Fall wird immer seltsamer.
Auf einer nahegelegenen Burg findet ein Mittelalterfest statt. Während die Besucher die Veranstaltung genießen, ereignet sich auf dem Turm der Burg ein dramatischer Zwischenfall. Die Schülerin Emilia Gardiani wird vergewaltigt. Der von den Eltern des Mädchens alarmierte Don Matteo überzeugt Emilia den Vorfall anzuzeigen. Obwohl Emilia keine Angaben zum Täter macht, nehmen Capitano Anceschi und Maresciallo Cecchini die Ermittlungen auf.
Natalina kommt von einer einwöchigen Reise aus Pompeji zurück. Don Matteo holt sie vom Bahnhof ab. Zuvor aber vertauscht Natalina noch versehentlich ihre Reisetasche mit der einer jungen Frau namens Sabrina Giacci. Am nächsten Tag wird Sabrina ermordet aufgefunden. Als in der Kirchenwohnung eingebrochen wird und jemand Natalinas Sachen durchwühlt hinterlässt, deutet alles darauf hin, dass der Mord mit dem vertauschten Koffer in Zusammenhang steht.
In der Kirche Don Matteos wird ein Obdachloser vergiftet aufgefunden. Doch der Obdachlose war nur ein Zufallsopfer, denn das Gift war in dem Kelch, der normalerweise für das Abendmahl verwendet wird. Der Giftanschlag galt Don Matteo! Ein paar Fingerabdrücke in der Kirche führen Cecchini und Anceschi zum ehemaligen Häftling Cristoforo Camerota, der Dank Don Matteo fünf Jahre im Gefängnis saß, doch dieser bestreitet den Giftanschlag. Und dann wird auch noch auf Don Matteo geschossen …
Cecchinis Tochter Patrizia hat sich die Augen verätzt und benötigt nun eine dringende Operation. Der Augenarzt Morandi macht Cecchini klar, dass diese Operation sehr teuer sei und empfiehlt ihm direkt ein Kreditinstitut, bei dem er das Geld zu günstigen Konditionen bekommen könnte. Cecchini besorgt sich den Kredit und entdeckt erst nach seiner Unterschrift die sehr klein gedruckte Klausel 23 im Vertrag, die besagt, dass er mit dem Kredit auch eine Lebensversicherung mit einem Jahresbeitrag von 50.000 Euro abgeschlossen hat – ein abgekartetes Spiel zwischen Kreditinstitut und Arzt. In seiner Not wendet er sich an Don Matteo.
Im Krankenhaus von Gubbio stürzt der Arzt Gregorio Corrini mehrere Stockwerke in die Tiefe. Don Matteo, der gerade die kranke Natalina besucht, ist sofort zur Stelle. Sterbend flüstert Corrini Don Matteo ein paar rätselhafte letzte Worte ins Ohr. Da der Täter im Krankenhaus vermutet wird, wird Cecchini als Pfleger eingeschleust. Gemeinsam mit Don Matteo kommt er dem Geheimnis langsam auf die Spur.
Der bekannte Tango-Tänzer Loris Guazza bricht bei einer Probe zusammen. In seiner Umkleide wird Gift gefunden. Der Apotheker Ettore De Magistris wird verhaftet, da dieser Loris wegen dessen Verhältnis zu seiner Tochter hasste. Don Matteo wundert sich über das passive Verhalten Ettores und stolpert bei seinen Ermittlungen über weitere Merkwürdigkeiten. Warum wird zum Beispiel Loris' Leiche nicht freigegeben?
In Gubbio wird ein Supermarkt überfallen. Capitano Anceschi ist als Kunde vor Ort und wird angeschossen. Eine Blutspende von Elena Lorenzi rettet ihm das Leben. Während er sich im Pfarrhaus erholt, möchte er sich bei seiner Lebensretterin bedanken, findet diese aber tot in der Wohnung vor. Cecchini soll den Tod untersuchen, hat dafür aber keine Zeit, weil er mit dem Supermarktüberfall voll ausgelastet ist. So ist es dieses Mal Anceschi selbst, der Don Matteo um Hilfe bittet.
In der Bibliothek des Vatikans wird Professor Leonardo Abbiati ermordet aufgefunden. Seine Eminenz bittet seinen Freund Don Matteo, in den Vatikan zu kommen, da er von dessen vielen erfolgreichen Ermittlungen gehört hat. Don Matteo aber besteht darauf, dass er die Fälle immer nur mit Hilfe der Polizei gelöst hat und so fordert der Vatikan offiziell die Amtshilfe von Capitano Anceschi und Maresciallo Cecchini an. Um im Vatikan nicht für Unruhe zu sorgen, ermitteln die beiden verdeckt als Missionarsschüler.
Der Journalist Daniele Fano kandidiert für das Amt des Bürgermeisters in Gubbio. Eines Morgens wird Daniele ermordet in seinem Wagen aufgefunden. Da politische Motive nicht ausgeschlossen werden können, wird Danieles Nachfolgerin Laura Respighi unter Polizeischutz gestellt, was Capitano Anceschi das eine oder andere Mal zur Verzweiflung bringt.
In Gubbio findet ein Wettbewerb im Drachenfliegen statt. Bei der Veranstaltung stürzt der Teilnehmer Francesco Monti mit seinem Drachen ab und stirbt. Nachdem zunächst alle an einen Unfall glauben, stellt sich jedoch heraus, dass Francescos Drachen manipuliert wurde. Der erste Verdächtige in dem Fall ist Federico Tornabuoni, ein Rivale von Francesco.
Professor Romarli erhält einen anonymen Brief. Kurz darauf unternimmt er durch einen Sprung vom Balkon einen Selbstmordversuch. Seine Frau und seine Tochter Michaela sind am Boden zerstört. Während Michaelas beste Freundin Patrizia Cecchini versucht sie zu trösten, ermittelt die Polizei unter den Geschäftspartnern Romarlis nach dem Urheber des Briefes.
In Gubbio findet ein großes Schachturnier statt, bei dem die Spielzüge mit lebenden Darstellern auf dem Piazza Grande durchgeführt werden. Die große Favoritin des Turniers ist Ludovica Poragovadjuk. Doch das prestigeträchtige Turnier hat mit einigen Störungen zu kämpfen. Nicht nur, dass die Favoritin ständig belästigt wird, es werden auch gezielt Anschläge auf ältere Personen und Spieler verübt.
Beim nächtlichen Einbruch in die Wohnung von Guido und Magdalena Buzzoni wird der Täter von der Hausherrin ertappt. Dieser tötet sie daraufhin und flüchtet unerkannt. Die Indizien deuten alle auf Michele Frantoni, da das Eindringen über die Dächer Gubbios als Spezialität des "Weihnachtsmann" genannten Michele gilt.
Caterina Cecchini ist außer sich vor Glück, denn sie hat bei einer Quizshow einen Aufenthalt in der luxuriösen Schönheitsfarm "Ever Green" gewonnen. Während der Maresciallo seine Frau nur ungern alleine dorthin lässt, trifft auf der Schönheitsfarm die bekannte amerikanische Schauspielerin Corinna Campbell mit ihrer Tochter ein.
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