Während Capitano Anceschi mit einer Grippe krank im Bett liegt, bekommen es Maresciallo Cecchini und Don Matteo mit einem Trickbetrüger zu tun, der sich an alleinstehende, wohlhabende Frauen heranmacht, um deren Konten zu plündern. Das erste Opfer ist Aurelia, die Besitzerin eines Lottogeschäftes. Der Lottogewinn eines ihrer Kunden ist so in die Hände des Betrügers gefallen.
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Der Capitano und die Bürgermeisterin sind aufgrund der Vorbereitungen für ihre Hochzeit im Stress. Dafür sorgen auch ihre Mütter, die sich ständig in alles einmischen und sich gegenseitig nicht sonderlich mögen. Zu allem Überfluss wird dann auch noch ein Überfall auf die Post verübt, bei dem ein Polizist niedergeschossen wird. Don Matteo findet schon bald heraus, dass ein weiterer Überfall kurz bevorsteht. Erst nachdem dieser vereitelt werden kann, steht einer turbulenten Hochzeit nichts mehr im Weg.
In Gubbio stehen die Wahlen für das Bürgermeisteramt vor der Tür. Daher sind die amtierende Bürgermeisterin Laura Respighi und ihr Herausforderer Dr. Onnino Gast in einer Fernsehsendung. Das Interview wird von Lauras Wahlkampfmanager Giovanni Fiorentini abgebrochen, als es wegen der Interviewerin Cecilia Perri eskaliert. Als Cecilia am nächsten Morgen ermordet aufgefunden wird, ist Capitano Anceschi gezwungen Fiorentini zu verhaften. Laura bittet Don Matteo um Hilfe.
Don Matteo, Natalina, Pippo, Tommaso, Capitano Anceschi, die Bürgermeisterin, Maresciallo Cecchini und seine Frau Caterina machen zusammen mit Professor Benvenuti und dessen Studentin Suzanna einen Ausflug in die Sixtinische Kapelle. Am nächsten Morgen wird der Professor ermordet aufgefunden. Am Tatort entdeckt die Polizei eine Haarspange von Suzanna. Als die Witwe des Professors Drohpostkarten mit Motiven aus Michelangelos Gemälde „Das Jüngste Gericht“ bekommt, erkennt Don Matteo, dass in dem Werk die Lösung des Rätsels verborgen ist.
Capitano Anceschi wird eingeladen beim Reiterfest der Polizei mitzureiten. Da dies eine große Ehre ist, möchte er gerne teilnehmen, aber seit seiner Kindheit saß er nicht mehr auf einem Pferd. Cecchini überzeugt ihn, Don Matteo um Hilfe zu bitten, der den beiden Polizisten dann auch Reitstunden gibt. Bei einer dieser Reitstunden findet das Trio im Reitstall den ermordeten Besitzer des Gestüts.
Die Ballerina Livia Gelli wird ermordet auf einer Landstraße gefunden. Der Verdacht fällt auf ihre Freundin Chiara, die Livia kurz vor der Tat beim Vortanzen für ein Musical ausgestochen hatte und die von einem Zeugen am Tatort gesehen wurde. Maresciallo Cecchini erhält unterdessen Besuch von seinem leicht verwirrten Onkel Carmelo. Dummerweise hat Cecchini dem erzählt, er wäre der Leiter des Reviers und so denkt Carmelo nun, das Capitano Anceschi ein Untergebener des Maresciallo ist.
Sofia Cimatti ist glücklich, da sie in wenigen Augenblicken ihren geliebten Jacobo heiraten wird. An der Kirche erwartet Jacobo sie jedoch mit der schrecklichen Nachricht, dass ihre Tante ermordet wurde. Der Tat verdächtigt wird ihr Vater, den Sofia seit ihrer Kindheit nicht gesehen hat, der aber jetzt nach Gubbio gekommen ist, um sich mit ihr zu versöhnen. Don Matteo versucht Sofia zu helfen und ermittelt im Umfeld der Wäscherei von Sofias Tante.
Der Olivenölfabrikant Giorgio Ginazzi wird ermordet aufgefunden. Da Capitano Anceschi beim Fischen ist, fährt Maresciallo Cecchini mit Don Matteo zum Tatort. Zu ihrer Überraschung finden sie dort nicht nur die Leiche Ginazzis, sondern auch den schwer am Kopf verletzten Capitano Anceschi. Dieser kann sich schnell erholen, hat aber sein Gedächtnis verloren. Don Matteo und Cecchini versuchen den Mörder zu finden und Anceschi dabei zu helfen, sich wieder zu erinnern.
Albero Trevisan, der Geschäftsführer eines Porzellanhandels, wird ermordet aufgefunden. Der Verdacht fällt wegen eines Streits am Vortag auf seinen Partner Amarelli. Dessen Verlobte Valentina glaubt nicht an dessen Schuld und bittet Don Matteo um Hilfe. Dieser findet heraus, dass Trevisan nicht mit offenen Karten gespielt hat. Capitano Anceschi und die Bürgermeisterin haben derweil andere Sorgen. Sie wollen sich gegenseitig ihre Mütter vorstellen, die sich allerdings nicht ausstehen können.
Don Matteo bekommt Besuch von José Molina, den er als kleinen Jungen während seiner Missionarstätigkeit in Mexiko kennen gelernt hat. José hat Arbeit in der Jeansfabrik von Claudio Marini gefunden. Als Marini ermordet in seiner Fabrik aufgefunden und am Tatort ein mexikanisches Armband entdeckt wird, steht José plötzlich im Mittelpunkt der Ermittlungen. Don Matteo möchte José helfen und stellt fest, dass noch weitere kriminelle Machenschaften in der Jeansfabrik im Gange sind.
Capitano Anceschi ermittelt verdeckt auf der Pferderennbahn, wird dabei aber zufällig von Natalina erkannt und enttarnt, woraufhin die Beiden von den Verbrechern überwältigt und verschleppt werden. Als der Wagen des Capitano ausgebrannt auf einem Feldweg gefunden wird, erkennen Don Matteo und Maresciallo Cecchini den Ernst der Lage und beginnen fieberhaft mit den Ermittlungen. Ein Wettlauf gegen die Zeit beginnt.
Der Anwalt Michele Govi wird ermordet im Wald aufgefunden. In Verdacht gerät seine Sekretärin Gloria Pardi, die Michele kurz zuvor in seine Jagdhütte eingeladen hatte. Gloria, die glücklich mit ihrem Verlobten Roberto ist, gibt zu, in der Waldhütte gewesen zu sein, bestreitet aber den Mord. Unterdessen will Bürgermeisterin Laura die Jagd in den Wäldern Gubbios verbieten lassen, was zu Spannungen mit Hobbyjäger Capitano Anceschi führt.
Der Urlaub von Maresciallo Cecchini beginnt mit einem Schock, als er den kleinen Francesco mit seinem Auto anfährt. Der Junge kommt sofort ins Krankenhaus. Dort wird er von der Ärztin Dr. Colangeli nicht sofort behandelt, da sie ein anderes Unfallopfer zuerst behandeln muss. Francescos Vater ist außer sich. Am nächsten Morgen wird die Ärztin schwer verletzt aufgefunden. Es wird ermittelt. Cecchini versucht unterdessen als Clown im Krankenhaus, den mittlerweile wieder ansprechbaren Francesco aufzuheitern.
Don Matteo radelt durch Gubbio, als er zwei Schüsse hört. Er macht sich sofort auf den Weg zum Ort des Geschehens. In einem Juweliergeschäft trifft er den Juwelier Renato Perla und dessen Frau Margerita an. Und auf dem Boden liegt ein Mann, der von Renato im Kampf getötet wurde. Alles sieht nach Notwehr aus, doch Don Matteo schaut sich den Fall genauer an …
Natalinas Oldtimer wird gestohlen und Francesco Verra wird vermisst. Für beide Vorfälle wird der Mechaniker Marco Vernazza verantwortlich gemacht, da dieser eine einschlägige Vergangenheit als Autodieb hat und er zudem der Letzte war, der mit Francesco unterwegs war. Marco beteuert seine Unschuld und sagt der Polizei, wo er Francesco zuletzt gesehen hat. Die Polizei startet eine Suchaktion und findet in einem See einen versunkenen Oldtimer, in dem ein Skelett auf dem Beifahrersitz sitzt.
Die Schriftstellerin Marta Bersani ist nach Gubbio zurückgekehrt, um ihren neuen Kriminalroman vorzustellen. Bei der Vorstellung wirft der Journalist Ludovico Martoni ihr lautstark vor, seine Idee gestohlen zu haben. Als Marta am nächsten Morgen tot aufgefunden wird, fällt der Verdacht sofort auf Ludovico. Für weitere Aufregung sorgt der Waisenjunge Tommaso, den Don Matteo in der Stadt trifft und den er schließlich als neuen Bewohner im Pfarrhaus bei sich aufnimmt.
Die Ordensschwester Amelia, die früher lange Zeit in Gubbio gewirkt hat, ist zurückgekehrt, um zu verhindern, dass ein Stück Land verkauft wird, das seinerzeit nur unter der Bedingung den Besitzer gewechselt hat, dass eine darauf bestehende Einrichtung erhalten bleibt. Der neue Besitzer bestreitet nun allerdings diese Klausel. Trotzdem kämpft Amelia um die Einrichtung und wird dabei nicht nur von Don Matteo, sondern auch von ihrer Nichte unterstützt. Diese findet schließlich auch das alles beweisende Dokument, doch gerade als sie es Amelia übergeben möchte, wird die Nonne mit drei Schüssen niedergestreckt.
Eines Abends kommt eine unbekannte Frau zu Don Matteo zur Beichte. Sie ist völlig verängstigt und mit den Nerven am Ende. Als Don Matteo ihr Hilfe zusagt, bedankt sie sich und verschwindet aus der Kirche. Der verwirrte Pfarrer findet kurz darauf ein zurückgelassenes Baby und nimmt sich dessen an. Da er seine Hilfe versprochen hat, bittet er seine Mitbewohner um Stillschweigen, auch gegenüber der Polizei. Diese ist gerade damit beschäftigt, der Vermisstenanzeige von Amedeo Mirti nachzugehen, dessen Frau Elena spurlos im Wald verschwunden ist. Als Don Matteo davon erfährt, stellt er eigene Ermittlungen an, da er glaubt, bei dieser Frau könnte es sich um die Mutter des Babys handeln.
Als Bauer Quinto Belli gerade auf dem Polizeirevier ist, um den Diebstahl von 14 jungen Kühen anzuzeigen, erreicht Capitano Anceschi die Mitteilung, dass mehrere Personen aufgrund verseuchter Milchprodukte ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Während Maresciallo Cecchini sich um den Viehdiebstahl kümmert, fährt der Capitano ins Krankenhaus und muss mit Erschrecken feststellen, dass auch die Bürgermeisterin unter den Kranken ist.
Die Polizei findet die Leiche von Antonini Rinaldi. Der Tatort sieht ganz nach einem Verbrechen einer bekannten Diebin aus, die als Visitenkarte immer ein mit Lippenstift geschriebenes Kreuz auf einem Spiegel hinterlässt. Da aber bisher keines ihrer Opfer ermordet wurde, fällt der Verdacht zunächst auf Rinaldis Ex-Frau Giovanna, die sich hilfesuchend an Don Matteo wendet. Cecchini und Anceschi gehen derweil einem Hinweis nach, der sie in die Heiratsvermittlung „Cuori Solitari“ führt, bei der auch das Opfer Kunde war.
Das Kinderbetreuungszentrum „Casa Domani“ ist in seiner Existenz bedroht. Es fehlt das Geld, um einen Kredit zurückzuzahlen. Der Bauunternehmer Zanca, an den das Grundstück fallen würde, ist zu keinerlei Kompromissen bereit, denn er hat schon Pläne für eine neue Nutzung. Als der Unternehmer ermordet aufgefunden wird, geraten die Betreiber des Kinderbetreuungszentrums natürlich sofort ins Visier der Ermittler, doch dann gibt es eine weitere Leiche und der Fall wird immer seltsamer.
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